Iniciação. Angiogênese. Metástase

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1 Imunidade contra tumores

2 Câncer Cancro, tumor, neoplasia, carcinoma Características: Capacidade de proliferação Capacidade de invasão dos tecidos Capacidade de evasão da resposta imune

3 Câncer Transformação das células: Iniciação Angiogênese Metástase

4 Crescimento secundário: Invasão Metástase

5 Câncer Causas: Virais/ Bacterianas/Fungos Químicas Físicas Genéticas Mecanismos: Descontrole da proliferação Interrupção da maturação Inibição da apoptose

6 Câncer Classificação: Benignos X Malignos Carcinomas Sarcomas Linfomas Leucemias Tumores carcinóides Teratomas

7 O câncer é responsável por cerca de 25% das mortes. "Cancer statistics, 2005

8 Câncer de pele não melanoma- mais incidente casos novos Estimativa 2008/2009- INCA

9 PREVALÊNCIA DE NEOPLASIAS E MODALIDADES DE TRATAMENTOS EM CÃES, ATENDIDOS NO HOSPITAL VETERINÁRIO DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ neoplasias mamárias-152 casos (45,64%) Boxer Pastor alemão Poodle Archives of Veterinary Science v.7, n.2, p.15-26, 2002

10 Imunologia e Câncer Expressão de Ag estranhos- RI mediada por células T Mutação por carcinógeno ou vírus Transferência das células tumorais Cultivo de células TCD8+ Cultivo de células TCD8+ TCD8+ não elimina o tumor TCD8+ reconhece e elimina as células que expressam TSTA

11 Falha na prevenção do crescimento do tumor: Imunógenos fracos Proliferação supera capacidade de eliminação Mecanismos de evasão

12 Antígenos tumorais Classificação: Padrões de expressão: Antígenos tumorais específicos Antígenos associados a tumores

13 O tumor pode ser reconhecido pelo sistema imune por 2 vias Reativação dos genes embrionários que não são expressos normalmente em células diferenciadas Superexpressão de proteínas próprias modificando a densidade da apresentação dos peptídeos permitindo reconhecimento por células T

14 Origem e estrutura molecular Tipos de Antígenos Produtos de oncogenes e de genes supressores de tumor Mutantes de genes celulares não envolvidos na tumorigênese Produtos de genes silenciosos na maioria dos tecidos normais Produtos de genes superexpressos Produtos de vírus oncogênicos Antígenos oncofetais Glicolipídeos e glicoproteínas Antígenos de diferenciação normalmente presentes no tecido de origem Exemplos de Antígenos tumorais humanos RAS, Bcr-Abl, p53 TSTAs MAGE, BAGE, CAGE (testículos e placenta) tirosinase HPV, EBV, HTLV-1 Alfa-fetoproteína, fetoproteína, antígeno carcinoembriônico GM2, GD2 Antígeno específico de próstata, CD10, idiotipos Ig em linfócitos B

15 Resposta contra tumores

16 Sistema imune contra tumores Complemento Linfócito T CD8+ Células dendríticas Anticorpos Citocinas: IFN-α, β e γ; IL-1, IL-2, IL-4, IL-5 e IL- 12; GM-CSF e TNF Macrófagos

17 Capacidade tumoricida: IL-2, IL-12, IL-18, IFN Imunidade Inata

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19 TNF-α e TNF-β induzem necrose das células tumorais IFN-α, IFN-β e IFN-γ induzem aumento na expressão de MHCI tornando as células tumorais mais susceptíveis a CTLs

20 Imunidade Adaptativa Ativação do FAS/FAS-L ou liberação de perforinas e granzimas

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22 Mecanismos de escape FAS-L (tumor)/ FAS (leucócito) Tolerância específica TGF-β

23 Imunoterapias Inespecífica: BCG Anti-CD3 Específica: Não aplicável a antígenos exclusivos Vacinas terapêuticas Antígenos compartilhados- úteis MAGE, tirosinase, p53

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25 Células tumorais expressam TSTA mas não moléculas coestimulatórias Células TCD8 naive específicas para TSTA não é ativada pelo tumor e se tornam anérgicas Tumor cresce progressivamente Célula tumoral transfectada com B7 Células tumorais que expressam B7 podem ativar TCD8 específicas para TSTA IL-2 Células TCD8 ativadas eliminam o tumor Animal rejeita o tumor original B7 ou GM-CSF negativo Célula tumoral transfectada com GM-CSF GM-CSF recruta células dendríticas, capazes de apresentar antígenos tumorais às células T

26 Terapia Celular Adotiva Proliferação in vitro com IL-2 Transferência de TCD8+ Para o paciente com ou sem IL-2 sistêmica Isolamento de linfócitos do sangue ou do infiltrado tumoral Rejeição do tumor

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