Novas Condutas Terapêuticas na Associação Hepatite C e Carcinoma Hepatocelular

Transcrição

1 Novas Condutas Terapêuticas na Associação Hepatite C e Carcinoma Hepatocelular Luciana Oba O. Kikuchi Departamento de Gastroenterologia Faculdade de Medicina da USP

2 Incidência (por ) Porcentagem Anual de Mudança ( ) Útero Testículo Pulmão (mulheres) Esôfago Tireóide Fígado Incidência do CHC Taxa de Mortalidade por Câncer Tendência nos EUA 2 1,5 1 Incidência do CHC nos EUA 0, National Cancer Institute, Idade (anos) El-Serag & Rudolph, 2007

3 Número de óbitos por CHC VHC e CHC Mortalidade do CHC no Japão Hepatite B Ano Hepatite não-a e não-b Óbitos Okuda, 1997

4 % , CHC no Brasil ( São Paulo - SP ) p = 0,07 96, CH VHB VHC OH 0 n = y M : F = 4.1 : 1 n = y M : F = 8.1 : 1 Carrilho et al., 1998

5 Rápida Taxa de progressão Lenta VHC e CHC Sexo feminino, idade jovem 30 anos Fígado normal Infecção aguda Infecção crônica 80% Cirrose hepática 20% Risco de CHC 1-4% ao ano 20 anos Abuso de álcool, co-infecção Lauer et al., 2001

6 Diagnóstico do CHC precoce Tendência dos países Ocidentais, CHC Estadio 0 PST 0, Child-Pugh A Estadio A-C Okuda 1-2, PST 1-2, Child-Pugh A-B Estadio D Okuda 3, PST >2, Child-Pugh C Muito Precoce (0) Único < 2cm, Ca in situ Precoce (A) Único ou 3 < 3cm, PS 0 Intermediário (B) Multinodular PS 0 Avançado (C) Invasão Portal, N1,M1 PS 1-2 Terminal (D) CHC Precoce: Tratamento Curativo (5-10%) CHC Precoce: Tratamento Curativo (30-40%) CHC Precoce: Tratamento Curativo (40-60%) Bruix & Llovet, 2008

7 Nódulo hepático à US de um paciente com cirrose hepática < 1 cm 1-2 cm > 2 cm Dois estudos de imagem dinâmicos Um estudo de imagem dinâmico Repetir US em 3-4 meses Padrão vascular típico coincidente nos 2 estudos dinâmicos Padrão vascular típico em 1 estudo dinâmico Padrão vascular atípico em ambos os estudos dinâmicos Padrão vascular atípico Padrão vascular típico ou AFP > 200 ng/ml Estável por meses Aumentando Biópsia Retornar ao protocolo de rastreamento (6-12 meses) Proceder de acordo com tamanho da lesão Diagnóstico de CHC Não diagnóstico Outro diagnóstico Repetir a biópsia ou seguimento com imagem Alteração no tamanho ou perfil Repetir biópsia e/ou imagem Positiva Negativa Tratar como Carcinoma Hepatocelular

8 Fonte de Evidência Tratamento do CHC Fonte Terapêutica avaliada RCT Grande RCT (> 1000 pts) Nenhum 0 Meta-análise Pequeno RCT Estudos de coorte Nenhum Embolização/Quimioembolização Tamoxifeno Ablação por radiofreqüência Quimioterapia sistêmica ou arterial Imunoterapia, octreotide Radioterapia I 131 Anti-androgênicos Anti-proliferativos Ressecção cirúrgica Transplante hepático TOTAL Lopez. Alim Pharm Ther. 2006

9 Classificação BCLC e Tratamento CHC Okuda 1-2, PST 0-2, Child-Pugh A-B CHC Okuda 3, PST >2, Child-Pugh C PST 0, Child-Pugh A Child A-B Precoce A Intermediário B Avançado C Terminal D Muito Precoce 0 Único<5cm Único < 2 cm PP / Bi Até 3<3cm Multinodular PST 0 Invasão portal N1, M1, PST 1-2 Normal Aumentada Doenças associadas Não Sim Ressecção Tx hepático PEI/RF Quimioembolização Sorafenib Suporte Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Lancet, 2003 Llovet et al. JNCI, 2008

11 Sobrevida após ressecção cirúrgica para CHC (n=77) Sobrevida (%) Melhores candidatos à ressecção: HP normal % - CHC único - Child-Pugh A: Ausência de Bilirrubina % 25% Log Rank meses Sem hipertensão portal (n= 35) Hipertensão portal e bilirrubina normal (n=15) Hipertensão portal e bilirrubina >1 mg/dl (n=27) Llovet et al. Hepatology, 1999

12 Preditores de Recorrência após Ressecção do CHC Recorrência Precoce vs Tardia (n=249) Recorrência CHC 184 (72%) Recorrência precoce (< 2a) 123 (67%) Invasão vascular microssatélite Nódulos satélites, Níveis de AFP Ressecção não-anatômica Recorrência tardia ( 2a) 61 (33%) Atividade da hepatite Classificação macroscópica CHC multinodular Imamura, J Hepatol 2003

13 Portaria n 1.160, de 29 de maio de 2006 Modifica os critérios de distribuição de fígado de doadores cadáveres para transplante, implantando o critério de gravidade de estado clínico do paciente. Diário Oficial da União, nº 103, 31/05/2006

14 Situações Especiais 3.2b) Hepatocarcinoma maior ou igual a dois centímetros de diâmetro, dentro dos critérios de Milão (Anexo II), com diagnóstico baseado nos critérios de Barcelona (Anexo II) e sem indicação de ressecção. Critério de Milão Paciente cirrótico com: Nódulo único < 5 cm, ou Até 3 nódulos < 3 cm Ausência de trombose tumoral de VP Diário Oficial da União, nº 103, 31/05/2006

15 Critérios de Barcelona I - Critério anátomo-patológico: biópsia II- Critério radiológico: 2 exames de imagem coincidentes entre 4 técnicas (US doppler, TC, RNM e arteriografia) Demonstrando lesão focal >2 cm com hipervascularização arterial III- Critério combinado: um exame de imagem + AFP Demonstrando lesão focal > 2 cm com hipervascularização arterial e níveis de AFP > 400 ng/ml Anexo II -Diário Oficial da União, nº 103, 31/05/2006

16 Sobrevida % Transplante Hepático Sobrevida de Pacientes com CHC Único < 5 cm ou 3 < 3 cm :48 pts :173 pts 80 75% % Mazzaferro et al. NEJM, Llovet, Schwartz, Mazzaferro. Sem Liv DIs, 2005.

17 Porcentagem de Sobrevida Lista de Transplante Hepático Drop-out por progressão tumoral 1,0 0,8 0,6 43,6% 0,4 0, Yao FY, et al. Liver Transpl. 2002;8:

18 Transplante Hepático para CHC Estratégias para diminuir a taxa de drop-out Pacientes com CHC precoce em lista de Tx Aumentar o n o de doadores Doador vivo Dominó/Split Doador alto risco Tratamento adjuvante durante a lista Políticas de prioridade MELD justo? Radiofreqüência Quimioembolização Alcoolização Ausência de Estudo Randomizado Controlado

19 Ablação Percutânea Injeção percutânea de etanol (PEI) Chiba Quick-cut Majima Hanako gastro.nts.jch.edu

20 Terapias ablativas percutâneas Análise Comparativa Tratamento Efeito Agulha Dificuldade técnica Custo Etanol Ácido acético Lesão celular direta Lesão celular direta 20-22G + $ 20-22G + $ Laser Hipertermia 19-20G +++ $$$ Radiofreqüência Hipertermia 15-18G ++ $$ Microondas Hipertermia 14G +++ $$$ Crioterapia Congelamento 14G +++ $$$

21 Ablação por Radiofreqüência 4-12 ganchos (Radio Therapeutics)

22 Ablação por Radiofreqüência Agulha 17-gauge (Radioionics)

23 Ablação Percutânea Estudos Randomizados: PEI vs RF Autor, ano Tto Pts Lencioni, 2003 Lin, 2004 Shiina, 2005 Lin, 2005 PEI RF PEI, low PEI, high RF PEI RF PAI PEI RF Conclusão: RF é melhor que PEI para controle local CHC Sobrevida melhor da RF não é robusta

24 Ainda há espaço para PEI? Localização Tamanho Custo Habilidade técnica Complicações

25 Sobrevida % Ablação Percutânea Sobrevida de acordo com o tamanho Child-Pugh A anos de experiência 270 pacientes Tamanho do CHC grau de diferenciação invasão vascular resposta ao tratamento CHC < 2 cm (n=96) CHC < 3 cm (n=270) Anos Ebara et al., 2005

28 Quimioembolização

29 Embolização Arterial para CHC Meta-análise de 6 RCT (Sobrevida de 2a) Autor,Jornal ano Pts OR (95% CI) Lin, Gastroenterology GETCH, NEJM Bruix, Hepatology Pelletier, J Hepatol Lo, Hepatology Llovet, Lancet OVERALL 503 z=-2.3 2p=0.017 Benefício do tto Favorece controle Llovet JM and Bruix J. Hepatology, 2003.

30 Sobrevida (%) Quimioembolização Arterial Sobrevida: TACE vs controle TACE (n=40) 40 p< Controle (n=35) 0 Pacientes sob risco meses TACE Controle Llovet et al. Lancet, 2002.

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32 Drug-eluting Beads micron em diâmetro Conceito: Obstrução calibrada e liberação lenta da droga

33 Quimioembolização com DEB Eficácia e Farmacocinética Varella et al. J Hepatol, 2007

34 Quimioembolização DEB: maior exposição à droga com menores efeitos colaterais Resposta tumoral maior que a quimioembolização convencional Maiores taxas de complicações com DEB? Necessários estudos randomizados controlados DEB vs quimioembolização convencional

35 Radioembolização Aplicação seletiva da fonte radioativa Maior dose dentro do tumor Proteção ao fígado não tumoral ao redor Pouca exposição a estrutura e órgãos adjacentes

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39 TERAPIAS DE ALVO MOLECULAR / EFEITOS ADVERSOS QUIMIOTERAPIA X TERAPIA ALVO

40 Sorafenibe Célula tumoral Célula endotelial ou pericito Estimulação parácrina PDGF-β VEGF KIT/Flt-3/ RET Raf Ras Apoptose PDGFR-β Ras Raf VEGFR-2 MEK ERK EGF PDGF Apoptose MEK ERK Núcleo VEGF Proliferação Núcleo Angiogênese Sobrevida Sorafenibe Wilhelm SM e colab. Cancer Res 2004;64:

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42 SHARP Eligibility Advanced HCC ECOG PS 0-2 Child-Pugh Class A No prior systemic therapy Stratification Macroscopic vascular invasion (portal vein) and/or extrahepatic spread ECOG PS (0 vs 1/2) Geographic region R A N D O M I Z E 1:1 n=299 n=303 Nexavar 400 mg bid Placebo Primary end points: OS (Sobrevida global), TTSP (Tempo até a progressão sintomática) Secondary end points: TTP (Tempo até a progressão) - independent assessment SHARP = Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol; TTSP = time to symptomatic progression. Llovet JM, et al. J Clin Oncol. 2007;25(suppl 18):LBA1.

43 Estudo SHARP Placebo (n=303) Sorafenibe (n=299) Idade mediana (anos) Fem/Masc (%) 13/87 13/87 Etiologia (%) VHB/VHC 18/27 19/29 Álcool/outra 26/29 26/26 Child-Pugh A/B (%) 98/2 95/5 Performance status (%) ECOG ECOG ECOG 2 7 8

44 Survival Probability ( %) Estudo SHARP Sorafenib (n=299) Median: 10.7 mo 95% CI: Placebo (n=303) Median: 7.9 mo 95% CI: Patients at Risk Sorafenib Placebo HR (95% CI): 0.69 ( ) P= * Months *O Brien-Fleming threshold for statistical significance was P= Llovet JM, et al. J Clin Oncol. 2007;25(suppl 18):LBA1. Updated from oral presentation.

45 Probability of Survival Estudo SHARP VHC + Sorafenib Median: 14.0 mo 95% CI: 9.9-N/E Placebo Median: 7.9 mo 95% CI: HR (95% CI): 0.58 ( ) Months From Randomization N/E = not estimable; HCV = hepatitis C virus. Bolondi L, et al. Abstract 129. Poster and oral presentation at ASCO-GI; Orlando, FL; January 2008.

46 Sorafenibe

47 Abordagem Multidisciplinar Carcinoma Hepatocelular Cirúrgico Tx Hepático Ressecção Raf MEK ERK Ras Apoptose Núcleo Terapia Alvo Sorafenibe EGF PDGF VEGF Proliferação Sobrevid a Ablação Transarterial RFA PEIT TAE TACE