Tratamento sistêmico do Hepatocarcinoma em 2014: algo além do sorafenibe? Oncologia Clínica

Transcrição

1 Tratamento sistêmico do Hepatocarcinoma em 2014: algo além do sorafenibe? Bruno Vilhena Oncologia Clínica

2 Avaliação da doença Paciente ECOG Fígado Child BCLC GRETCH Okuda CLIP JIS Tumor TNM

3 BCLC

4 Hepatocarcinoma Estádio 0 (BCLC) Estádio A C (BCLC) Estádio D (BCLC) Child A; PS=0; Okuda= 1 Child A B; PS=0 2; Okuda= 1 2 Child C; PS>2; Okuda= 3 Muito inicial 1 nódulo<2cm ou in situ Inicial (A) 1 nódulo ou 3 nódulos <3cm; PS=0 Intermediário (B) multinodular; PS=0 Avançado (C) Invasão portal, N1, M1; PS=1 2 Terminal (D) 1 nódulo 3 nódulos 3cm Invasão portal N1 ou M1 Pressão portal Bilirrubina Normal Aumentada Não Doenças associadas Sim Não Sim Ressecção Transplante hepático Alcoolização/ Radioablação Quimioembolização QT sist. Tratamento curativo Ensaio clínico Suporte clínico

5 Estádios iniciais Quimioembolização Study Year Agents Effects on Survival Pelletier et al Doxor. + Gelfoam None Trinchet et al Cisplatin + Gelfoam None Bruix et al Coils + Gelfoam None Pelletier et al Cisplatin + Lipiodol None Lo et al Cisplatin + Lipiodol Yes Llovet et al Doxorubicin + Lipiodol Yes Papel da seleção de pacientes

6 Estádios iniciais Quimioembolização Quimioembolização complicações: Febre > 95 % Dor abdominal > 60 % Anorexia > 60 % Ascite > 20 % Elevação de transaminases > 20 % Espasmo da artéria hepática Colecistite Complicações da anestesia

7 Estádios iniciais Quimioembolização Critérios de exclusão: >75 5anos. Child C. Sangramento intestinal ativo. Encefalopatia. Ascite refratária. Invasão vascular. Extensão extra-hepática. Shunt porto-sistêmico. Fluxo sangüíneo hepatofugal. Contra-indicação ao cateterismo. Insuficiência renal. Ateromatose severa. Contra-indicação à doxorrubicina.

8 Tratamento sistêmico Quimioterapia paliativa Monodroga vs Poliquimioterapia Antracíclicos, Fluorpirimidinas, Gemcitabina, Cisplatina Impacto em taxa de resposta. Sem impacto em sobrevida. Toxicidade significativa. Outros agentes Tamoxifeno, Megestrol, alhrh, Interferon e, g,, Octreotide sem impacto.

9 Quimioterapia Estudos de fase II Número de Taxa de resposta Sobrevida livre de Sobrevida global pacientes progressão GemOx 34 18% 6,3 m 11,5 m XelOx 50 7% 4,1 m 9,3 m FOLFOX % 2,0 m 12,4 m Louafi S et al Cancer 2007; 109: Louafi S et al. Cancer 2007; 109: Boige V et al. Br. J. Cancer 2007; 97: Quin S et al. PASCO GI 2007; abstr 151.

10 EACH Fase III Carcinoma hepatoceluar PS = 0-1 BCLC B e C R 184p 187p FOLFOX4 q2wk Doxorrubicina 50 mg/m 2 q3wk End point 1 ário End point 2 ário Sobrevida global Sobrevida livre de progressão, taxa de resposta e toxicidade Thongprasert S et al. PASCO GI. 2011; abstr 160.

11 EACH Overal Survival Progression free survival FOLFOX4 Doxorrubicina p Resposta 8% 3% 0,0233 parcial Doença estável 44% 29% Thongprasert S et al. PASCO GI. 2011; abstr 160.

12 Multidrug Resistence Complex

13 Metabolização hepática Oxidação Redução Hidrólise Acetilação Fase 1 Transforma em composto polar Adiciona i radicais: i -OH 2, -COOH 2, NH 2 Perde atividade farmacológica Conjugação Glicuronidação Metilação Sulfatação Fase 2 Torna hidrossolúvel Metabólito final

14 Metabolismo hepático Citocromo Glutationa Glicuronidação Conjugação

15 Estratégias de tratamento Quimioembolização Terapia de alvo molecular Oclusão arterial Difusão espontânea transmembrana Efeito sobre endotélio vascular Aporte de glicose e O 2 Inibição BRAF VEGF Anticorpo VEGFR 1-3 ATP Atividade do transporte ativo Inibição metabolismo Concentração citoplasmática de doxorrubicina Bloqueio angiogênese

16 Vias metabólicas potenciais

17 Inibidores potenciais

18 Tratamento sistêmico Terapia de alvo molecular Anti-angiogênicos: Bevacizumab Sunitinib ib Talidomida Anti-EGFR: Cetuximab Erlotinib Sorafenib

19 Multicêntrico 121 centros 21 países Carcinoma hepatoceluar PS = 0-2 Child A Sem tto sistêmico i prévio Fase III R 299p 303p Inclusão = Março 2005 a April 2006 End point Sobrevida Global 1 ário SHARP Inibidor Sorafenib 400mg bid Placebo End point TPD, Taxa de Resposta, 2 ário Toxicidade Resposta parcial a Doença estável BRAF, PDGFRß VEGFR1-3 Sorafeni Placebo p b 2% 1% 0,05 71% 67% 0,17 Controle 43% 32% 000 0,00 de doença 2 Llovet JM et al. N. Engl. J. Med. 2008; 359:

20 SHARP Sobrevida global Estratificação MS S1a Sor 10,7m 44% Plcb 79m 7,9m 33% <0,001 0,009 Llovet JM et al. N. Engl. J. Med. 2008; 359:

21 SHARP Tempo para progressão sintomas Tempo para progressão radiológica Sor = 4,1m Plcb = 4,9m p=0,77 Sor = 5,5m Plcb = 2,8m p<0,001 Llovet JM et al. N. Engl. J. Med. 2008; 359:

22 SHARP Tratamento prévio Sorafenib Placebo Sorafenib Placebo Cirurgia 19% 20% Toxicidade geral 80% 52% Quimioembolização 29% 30% Todas G3- Toda G3- Alccolização 9% 7% 4 s 4 Radioablação 6% 4% Síndrome mãopé 21% 8% 3% <1% Radioterapia 4% 5% Alopécia 14% 0% 2% 0% Hormonioterapia 2% 3% Anorexia 14% 0% 3% 0% QT sistêmica <1% <1% Diarréia 39% 8% 11% 2% Hipertensão 5% 2% 2% 1% Dor abdominal 8% 2% 3% 1% Alteração da voz 6% 0% 1% 0% Perda de peso 9% 2% 1% 0% Xerodermia 8% 0% 4% 0% Llovet JM et al. N. Engl. J. Med. 2008; 359:

23 Asia Pacific Study Liver Cancer Study Sorafeni b Placebo Multicêntrico? 121 centros? Resposta parcial 3% 1% 21 países? Doença estável 54% 27% Carcinoma hepatoceluar PS = 0-2 Child A Sem tto sistêmico i prévio Fase III R 150p 76p Controle de doença 30% 54% Não acessíveis 12% p = 0, % Sorafenib 400mg bid Placebo Sorafenib Placebo HBV 71% 78% HCV 11% 4% End point Sobrevida Global l Cirrose clínica 40% 50% 1 ário fetoproteína 77% 78% End point Tempo para progressão, Taxa 2 ário de Resposta, Toxicidade Cheng AL et al. Lancet Oncol. 2009; 10:

24 Asia Pacific Study Liver Cancer Study Sobrevida global Tempo de progressão de tratamento Sor = 6,5m Plcb = 4,2m p=0,014 Sor = 2,8m Plcb = 1,4m p=0,0005 Cheng AL et al. Lancet Oncol. 2009; 10:

25 Asia Pacific Study Liver Cancer Study Sorafenib Placebo Toxicidade geral 82% 39% Todas G3-4 Toda s G3-4 Síndrome mão-pé 45% 10% 3% 0% Alopécia 25% 0% 1% 0% Anorexia 13% 0% 3% 0% Diarréia 25% 6% 5% 0% Rash / 20% <1% 7% 0% descamação Hipertensão 19% 2% 1% 0% Cheng AL et al. Lancet Oncol. 2009; 10:

26 Asia Pacific vs SHARP Análise de subgrupo: Doença confinada ao fígado Prognóstico favorável Ausência de invasão vascular macroscópica

27 Conclusões Sorafenib Taxa de resposta objetiva baixa. Estabilização de doença na maioria dos casos. Aumento de sobrevida global. População de pacientes extremamente selecionada Child A, PS=0-2. Perfil de toxicidade não desprezível. Sem resultados de estudos comparando com quimioterapia convencional. Doxo+Sorafenib vs Sorafenib em andamento.

28 GIDEON Lencioni R et al. Int. J. Clin. Pract. 2012; 66:

29 Conclusões GIDEON Não parece haver diferença de doses de sorafenib entre pacientes Child A e B. Duração de tratamento Child B<A. EAs relacionados ao sorafenib ibabchild A=B. B maior risco de EAs hepáticos (cirrose). Disfunção hepática moderada não se relaciona a maior risco de EAs. Lencioni R et al. Int. J. Clin. Pract. 2012; 66:

30 Conclusões GIDEON Maioria das mortes relacionadas ao CHC ou complicações da cirrose. Diferença de resultados de tratamento pelo Child refletem prognóstico. Papel no OS. Sorafenib segurança, tolerabilidade e efetividade. Lencioni R et al. Int. J. Clin. Pract. 2012; 66:

31 Child Critério 1 ponto 2 pontos 3 pontos Bilirrubina total (mg/dl) < > 3 Albumina (g/dl) > 3,5 2,8-3,5 < 2,8 INR < 1,70 1,71-2,20 > 2,20 Ascite Nenhuma Leve Extensa Encefalopatia hepática Nenhuma Grau 1 a 2(o (ou Grau 3 a 4(o (ou suprimida com refratária a medicação) medicação) Christensen E et al. Hepatology 1984; 4:

32 Sorafenib em Child B SHARP Asia-Pacific +OS + PFS = RR Child A Sorafenib Placebo GIDEON OS A>B PFS A>B RR A=B Duração tto A>B Tox A=B EA hepático B>A Child B Sorafenib? Placebo

33 VEGF e IGF-1 Kaseb AO et al. J. Clin. Oncol. 2011; 29:

34 Profilaxia sínd. mão-pé Fase II sorafenib em CHC multicêntrico Carcinoma hepatoceluar PS = 0-2 Local Adv e metastático Sorafenib 800mg/d End point 1 ário Incidência de Sínd mão-pé End point 2 ário Incidência de Sínd mão-pé grau 2CTC R 439p 432p Creme de uréia 10% 2x/dia Suporte clínico exclusivo Ren Z et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2012; abstr 4008

35 Profilaxia sínd. mão-pé sorafenib em CHC Tempo para Sínd mão-pé Creme de uréia Suporte clínico 84 dias 34 dias P<0,0001 Ren Z et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2012; abstr 4008

36 Fase III 1 a linha Fase III 2 Sorafenib / Erlotinib a linha Sorafenib / Doxorrubicin Novos agentes Brivanib Sunitinib Everolimus Brivanib Ramucirumab Linifanib ADI-PEG 20 Fase II 1 a linha Antiangioênicos Inibidor de EGFR Sunitinib, Brivanib Bevacizumab, Ramucirumab, TSU-68, Linifanib, Cediranib, Pazopanib, Lenvatinib, Lenalinomida, Axitinib Erlotinib, Gefitinib, Lapatinib, Cetuximab Inibidor de mtor Inibidor de c-met Inibidor de MEK Inibidor de Histona deacetilase Inibidor de HSP-90 Combinações Everolimus, Temsirolimus, Sirolimus Tivantinib, Cabozantinib Selumetinib Belinostat STA-9090 Bevacizumab+Erlotinib, Sorafnib+Everolimus, Sorafenib+AZD6244, Sorafenib+Bevacizumab, Sorafenib+Temsirolimus, Sorafenib+Vorinostat, Sorafenib+GC33, Sorafenib+OSI-906

37 Protocolos em andamento Contexto Fase Randomização Doença localmente avançada III Sorafenib+TACE vs TACE (2) III II-III III III II-III III Sorafenib+DEB-TACE vs DEB-TACE Sunitinib+TACE vs TACE SIRT vs Sorafenib RT-Emb vs Sorafenib HBPM+TACE vs TACE TA-etanol vs TACE Paliativo 1 a linha III Sorafenib vs Placebo em Child B III Sorafenib+Doxorrubicina vs Sorafenib III Lenvatinib ib vs Sorafenib II-III Capecitabina vs BSC Paliativo 2 a linha III Regorafenib vs Placebo III III Tivantinib vs Placebo Brivanib vs Placebo Adjuvante II-III Talidomida+RFA vs RFA III Talidomida+TACE vs TACE Neoadjuvante II-III TACE pré-transplante vs Transplante (2)

38 Protocolos em andamento Contexto Fase Randomização Doença localmente avançada III Sorafenib+TACE vs TACE (2) III II-III III III II-III III Sorafenib+DEB-TACE vs DEB-TACE Sunitinib+TACE vs TACE SIRT vs Sorafenib RT-Emb vs Sorafenib HBPM+TACE vs TACE TA-etanol vs TACE Paliativo 1 a linha III Sorafenib vs Placebo em Child B III Sorafenib+Doxorrubicina vs Sorafenib III Lenvatinib ib vs Sorafenib II-III Capecitabina vs BSC Paliativo 2 a linha III Regorafenib vs Placebo III III Tivantinib vs Placebo Brivanib vs Placebo Adjuvante II-III Talidomida+RFA vs RFA III Talidomida+TACE vs TACE Neoadjuvante II-III TACE pré-transplante vs Transplante (2)

39 Estudos de fase III Sunitinib vs SOR Desenho Alvos moleculares Linha VEGF, PDGFRα/β, c-kit FTL3, RET Brivanib vs SOR VEGF, FGFR 1 Linifanib vs SOR VEGFR, PDGFR 1 Erlotinib+SOR vs Plcb+SOR EGFR 1 Levantinib vs SOR VEGF, PDGFRβ, KIT, FGFR, RET 1 Brivanib vs BSC VEGF, FGFR 2 Everolimus vs BSC mtor 2 Ramucirumab vs BSC VEGFR2 2 ADI-PEG 20 vs BSC Arginina 2 Tivantinib vs BSC c-met 2 Cabozantinib vs BSC c-met, VEGFR, RET 2 1

40 cmet / HGFR

41 Tivantinib Fase II 20 centros 2 a linha Carcinoma hepatoceluar PS = 0-1 Child A Local Adv e Metastático táti Pós-Sorafenib R 38p Tivantinib 360 mg 36p Tivantinib 240 mg Placebo 33p Neutropenia grau 3 Cross-over Progressão End point 1 ário End point 2 ário Tempo para progressão tumoral Taxa de Resposta, PFS, OS, segurança, controle de doença, farmacocinética Rimassa L et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2012; abstr 4006

42 Tivantinib MET Low MET Low Placebo MET High MET High Rimassa L et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2012; abstr 4006

43 Cabozantinib Fase II Inibidor cmet e VEGFR Carcinoma hepatoceluar PS = 0-1 Child A Local Adv e Metastático táti Pós-Sorafenib Cabozantinib 12 semanas Resposta Doença R estável Progressão Cabozantinib Cabozantinib Placebo Cross-over Progressão Verslype C et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2012; abstr 4007

44 Cabozantinib Resposta = 5% Grau 2 Grau 3 Toxicidade Fadiga, Diarréia, Sínd. mão-pé, trombocitopenia Náusea, Vômito, Hiporexia, Rash, Hipertensão Verslype C et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2012; abstr 4007

45 Novos alvos terapêuticos TERT = Telomerase Reverse Transcriptase. Mutação do promotor = ativação. Recorrente e evento inicial em nódulos cirróticos com displasia de baixo e alto grau. Mutação de oncogenes e suressores tumorais = 59%. WNT/β-cathenin. RAS/MAP kinase. Protein kinase B / mtor. IL-6/JAK/STAT.

46 Mensagens finais O carcinoma hepatocelular é uma doença de prognóstico reservado. O rastreio em populações de risco pode reduzir a mortalidade da doença. Medidas como vacinação para hepatite B e lamivudina profilática podem reduzir a incidência da doença.

47 Mensagens finais O paciente com carcinoma hepatocelular deve ser avaliado em equipe multidisciplinar. A seleção de estratégias de tratamento adequadas deve se pautar no trinômio: paciente, tumor e cirrose. Novos agentes e abordagens podem conduzir a uma melhora no prognóstico da doença.

48 Tratamento t sistêmico i do Hepatocarcinoma em 2014: algo além do sorafenibe? Resposta: Ainda Não. Aguardem cenas dos próximos capítulos!!!

49 Obrigado pela atenção Pessoal Clínica COI Secretaria Oncologia Clínica HC1 INCA