Clarissa Baldotto Oncologia Clínica, RJ Núcleo de Oncologia Torácica COI Instituto Nacional de Câncer INCA

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1 CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS -ESTADO DA ARTE 2014 E PERSPECTIVAS FUTURAS- Clarissa Baldotto Oncologia Clínica, RJ Núcleo de Oncologia Torácica COI Instituto Nacional de Câncer INCA

2 Sem conflito deinteresse para esta apresentação

3 INTRODUÇÃO CLASSIFICAÇÃOHISTOPATOLÓGICA DOCÂNCER DE PULMÃO ADENOCARCINOMA CARCINOMA EPIDERMÓIDE CARCINOMA DE GRANDES CÉLULAS CARCINOMA CÉLS NÃO PEQUENAS INDIFERENCIADO CARCINOMA DE PEQUENAS CÉLULAS OUTROS Horner MJ et al 2009;

4 INTRODUÇÃO TRATAMENTO CPNPC EGFR mutação positiva PS 0-3 ALK mutação positiva PS 0-2 Sem mutação Histologia escamosa PS 0-2 * * Sem mutação Histologia não escamosa 1 a Linha Inibidor EGFR TKI Inibidor de ALK estudo QT (Platina +gemcitabina ou taxane ) QT (Doublet Platina+ Bevacizumabe) (Pemetrexede + platina ) CR, PR, SD Manutenção Continuar terapia Erlotinibe ou Controle Continuar Bevacizumab(se feito) Erlotinibeor Pemetrexede ou Controle 2 a Linha QT * PD Inibidor EGFR TKI ou Docetaxel Inibidor EGFR TKI ou Pemetrexed ou Docetaxel ou Crizotinibe(se ALK mutado) Leighl NB. CurrOncol 2012; 19: S52-58

5 INTRODUÇÃO TRATAMENTO CPPC Determinar PS? PS 0-2 Ca de pulmã opeq céls 1 a Linha QT (Platina +Etoposide ou irinotecan) RC, RP PCI + Observação PD 2 a Linha Topotecan

6 CPPC: DOENÇA ÓRFÃ? O tabagismo está relacionado a mais de 95% dos casos de CPPC Consumo anual de cigarros por pessoa Acima de Sem dados 5 países com maior consumo

7 CPPC: DOENÇA ÓRFÃ? Em algumas regiões a produção anual de folhas de tabaco vem crescendo Produção anual de folhas de tabaco, 2007 Acima de Menos de Sem produção Sem dados Produção ocupando mais de 0,25% de terras cultiváveis

8 ESTADO DA ARTE: DOENÇA LIMITADA DOENÇA EXTENSA Tolera QT + Rxt? Tolera QT? SIM NÃO SIM NÃO QT + Rxt concomitante QT + Rxt sequencial QT paliativa + BSC BSC PCI PCI PCI van Meerbeck JP et al. The Lancet 2011; 378:

9 ESTADO DA ARTE: DOENÇA LIMITADA 1 a linha: Platina/Etoposide 2 a linha: Topotecan DOENÇA EXTENSA Tolera QT + Rxt? Tolera QT? SIM NÃO SIM NÃO QT + Rxt concomitante QT + Rxt sequencial QT paliativa + BSC BSC PCI PCI PCI TAXA DE RESPOSTA : 85 95% TAXA DE RESPOSTA : 65 85% SOBREVIDA EM 5 ANOS : 20 25% SOBREVIDA EM 5 ANOS : < 5% van Meerbeck JP et al. The Lancet 2011; 378:

10 CASO CLÍNICO 1 Paciente 65 anos, sexomasculino Carga tabágica: 100 maços/ano TC de baixa dose para screening: lesão suspeita lobo médio PET TC confirmalesão T1bN0M0 Biópsiaguiadapor TC: Carcinoma de pequenas células Conduta: ( ) Quimioterapia neoadjuvante com EP ( ) Radioterapia e Quimioterapia exclusiva ( ) Cirurgia

11 CASO CLÍNICO 1 Submetido alobectomia el infadenectomia i T1bN1M0 Conduta: ( ) Quimioterapia adjuvante com EP ( ) QT e Rxt combinadas adjuvante ( ) QT erxt sequencial adjuvante ( ) PCI

12 ESTADIAMENTO N o casos - IASLC Staging Project TNM 2009 x VALSG 1950/89 IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology, 2009

13 ESTADIAMENTO CPPC pt1 pt4 M0 Proposta TNM 7 a Edição Vallieres E et al. J ThoracOncol. 2009;4:

14 DOENÇA INICIAL SOBREVIDA DE PACIENTES COM CPPC TRATADOS COM CIRURGIA NA INGLATERRA casos de câncer de pulmão 465 CPPC ressecados Sobrevida 5 a: CPNPC ressecados : 45% CPPC ressecados: 31% CPPC não ressecados: 3% 50 casos por ano/ 1 por semana Luchtenborg M. et al. WCLC 2013; MO PACIENTES SUBMETIDOS A RASTREAMENTO 15 pacientes em 6310 que fizeram screening NNT= % doença limitada 1 paciente operado Sob med = 11,3 meses Cuffe S. et al. J ThoracOncol. 2011;6: 818

15 DOENÇA INICIAL : TRATAMENTO PADRÃO

16 DOENÇA INICIAL: INT Gy RXT Número de pacientes(%)p<0,001 Grau QD BID Incidência de esofagite Em 2003: 6% utilizavam Rxt bid ASTRO survey 2006: 28% fariam Rxt bid Kaplan Meier SG HF Turrisi AT et al. N Engl J Med 1999;340:265 71

17 DOENÇA INICIAL: AVANÇOS EM 2 DÉCADAS ADIÇÃO DA RADIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA CONCOMITANTE À RADIOTERAPIA RADIOTERAPIA PRECOCE RADIOTERAPIA ACELERADA E HIPERFRACIONADA RADIOTERAPIA PROFILÁTICA DO CRÂNIO

18 CONVERT TRIAL OBJETIVO 1 º : Sobrevida Global Plano: 532 pacientes Status atual: Recrutados 230 pacientes

19 CALGB / RTOG 0538 OBJETIVO 1 º : Sobrevida Global Inicialmente 30 pacientes /braço selecionar entre 61,2 Gy ou 70 Gy de acordo com toxicidade Plano: 712 pacientes Status atual: Recrutados 190 pacientes Sem diferença toxicidade após 50 pacientes/braço Plano: reavaliar após 70 pacientes/braço

20 DOENÇA AVANÇADA PLATINA ETOPOSIDE INIBIDORES DE TOPO 1 Irinotecan Topotecan INIBIDORES DE TOPO 2 Amrubicina

21 DOENÇA AVANÇADA: 1 ª linha ESTUDOS FASE II/III EM DOENÇA EXTENSA Irinotecan (I) / Platina (P) Ref n Esquema experimental Esquemapadrão SG (m) p Noda et al, I: 60 mg/m 2 D1,8,15 P: 60 mg/m 2 D1 cada 4 sem E: 100 mg/m 2 D1,2,3 P: 80 mg/m 2 D1 cada 3 sem 12,8 9,4 pos Hanna et al, I: 65 mg/m 2 D1,8 P 30 mg/m 2 D1,8 cada 3 sem E: 120 mg/m 2 D1,2,3 P: 60 mg/m 2 D1 cada 3 sem 9,3 10,2 NS Lara et al, I: 60 mg/m 2 D1,8,15 E: 100 mg/m 2 D1,2,3 9,9 NS P: 60 mg/m 2 D1 cada 4 sem P: 80 mg/m 2 D1 cada 3 sem 9,1 Hermes et al, I: 175 mg/m 2 D1 Ca: AUC 4 D1 cada 3 sem E: 120 mg/m 2 D1 5 Ca: AUC 4 D1 cada 3 sem 8,5 7,1 pos

22 DOENÇA AVANÇADA: 1 ª linha METANÁLISES IP aumentou SG: HR=0,87 (IC95% 0,81 0,97) p=0,002 Taxa de resposta: IP xep Ásia= 79% x 61% (p=0,003) Europa= E 44% x 48% (p=0,4) 04) América do Norte= 55% x 54% (p=0,86) IP maio rtoxicidade gastrintestinal Lima J et al, J ThoracOncol 2010 ewclc 2011

23 DOENÇA AVANÇADA: 1 ª linha METANÁLISES IP aumentou SG: HR=0,81 (IC95% 0,66 0,99) p=0,044 Taxa de resposta: IP poucomaior SLP: semdiferença Quandoretiradososestudos com carboplatina= semdiferençaemnenhumparâmetro. Jiang et al, J ThoracOncol 2010, 5:867

24 DOENÇA AVANÇADA: 1 ª linha Farmacogenômica? UGT1A1?... Noda K et al. N Engl J Med 2002;346:85 91 Hanna N et al. J ClinOncol 2006; 24:

25 DOENÇA AVANÇADA: 1 ª linha ESTUDOS FASE II/III EM DOENÇA EXTENSA Topotecan (T) / Cisplatina (P) Ref n Esquema experimental Esquemapadrão SG (m) p Heigener et al, T: 1 mg/m 2 D1 5 P: 75 mg/m 2 D1 cada 3 sem E: 100 mg/m 2 D1,2,3 P: 75 mg/m 2 D1 cada 3 sem 10,3 9,4 Ninf Eckardt et al, T: 1,7 mg/m 2 oral D1 5 P 60 mg/m 2 D5 cada 3 sem E: 120 mg/m 2 D1,2,3 P: 80 mg/m 2 D1 cada 3 sem 9,8 10,1 Ninf ESTUDOS FASE II/IIIEM DOENÇA EXTENSA Amrubicina (A) / Cisplatina (P) Ref n Esquema experimental Esquemapadrão SG (m) p O`Brien et al, 2010 (EORTC 08062) 99 1 A: 45 mg/m 2 D1 3 2 A: 40 mg/m 2 D1 3 + P:60 mg/m 2 D1cada 3 sem Kotani et al, A: 40 mg/m 2 D1 3 P: 60 mg/m 2 D1 cada 3 sem 2 2 E: 100 mg/m 2 D1,2,3 P: 75 mg/m 2 D1 cada 3 sem I: 60 mg/m 2 D1,8,15 P: 60 mg/m 2 D1 cada 4 sem 11,7 11,1 10,0 15,0 18,3 NS NS Sun et al A: 40 mg/m 2 D1 3 E: 100 mg/m 2 D1 3 11,8 P: 60 mg/m 2 D1 cada 3 sem P: 60 mg/m 2 D1 cada 3 sem 71 7,1 Ninf Estudofechadoprecocemente!

26 DOENÇA AVANÇADA: 2 ª linha TOPOTECAN SG: 24 x 14 sem HR=0,64 (IC95% 0,45 0,90) p=0, O Brien MER et al. J ClinOncol 24:

27 DOENÇA AVANÇADA: 2 ª linha DIVERSAS DROGAS TESTADAS

28 DOENÇA AVANÇADA: 2 ª linha AMRUBICINA ACT-1 Desenho Fase III (2:1) Elegibilidade N 620 Segunda linha Objetivo 1º Sobrevida (HR alvo 0,69) ECOG 0 1 Pctes refratários 46% CPPC Amrubicina 40mg/m2 d1-3 a cada 3 semanas n=424 Topotecano 1,5mg/m2 d1-5 a cada 3 semanas n=213 von Pawel et al. WCLC 2011, Pneumologie 2012

29 DOENÇA AVANÇADA: 2 ª linha AMRUBICINA SG: amrubicina 7,5m vs topotecano 7,8m, HR 0,88, p= 0,170 TR: 31,1 vs 16,9%, p=0,0001 SLP: 4,1m vs 3,5m HR 0,802, p=0,0182 Melhora sintomática com amrubicina Melhorada SG em pcts refratários: 6,2m vs 5,7m; HR 0,766; p=0,0469 von Pawel et al. WCLC 2011, Pneumologie 2012

30 DOENÇA AVANÇADA: NOVAS DROGAS QUIMIOTERAPIA INIBIDORES DE mtor Picoplatina SPEAR?? Temozolamida PRAVASTATINA ÁCIDO VALPRÓICO INIBIDORES DE BCL2 AT 101 GX ABT 263 (Navitoclax) ANTI ANGIOGÊNICO Bevacizumabe SALUTE?? Sunitinibe AZD 2171 EVEROLIMUS INIBIDORES DE MET INIBIDORES DE NOTCH INIBIDOR DE HEDGEHOG ECOG 1508 GDC 0449 INIBIDORES DE IGF 1R AMG 479 IMC A12 IMUNOTERAPIA

31 DOENÇA AVANÇADA: IMUNOTERAPIA ESTUDO FASE 2 RANDOMIZADO IPILIMUMABE E QUIMIOTERAPIA CPPC DE 1 ª Linha 1:1:1 FASE DE INDUÇÃO n= 203 FASE MANUTENÇÃO n= 73 OBJETIVO 1 º : SLP imunológica R A N D O M I Z A Ç Ã O n= 204 Concomitante IPI + Pac/Carbo Sequencial IPI + Pac/Carbo Controle P + Pac/Carbo QT QT QT QT QT QT IPI IPI IPI IPI P P QT QT QT QT QT QT P P IPI IPI IPI QT QT QT QT QT QT P P P P P P cada 3 sem P IPI P IPI IPI cada 12 sem IPI IPI SEGUIMENTO SEGUIMENTO SEGUIMENTO IPI= Ipilimumabe (10 mg IV); QT= quimioterapia (Carboplatina AUC=6 e Paclitaxel 175 mg/m 2 ) ; P= placebo Reck M. et al. WCLC 2013 O09.03

32 DOENÇA AVANÇADA: IMUNOTERAPIA ESTUDO FASE 2 RANDOMIZADO IPILIMUMABE E QUIMIOTERAPIA Reck M. et al. WCLC 2013 O09.03

33 DOENÇA AVANÇADA: IMUNOTERAPIA ESTUDO FASE 3 RANDOMIZADO IPILIMUMABE E QUIMIOTERAPIA CA Estudo fase 3 comparando Ipilimumabe com placebo combinados a carboplatina e etoposide em pacientes com Carcinoma de pequenas células de pulmão doença extensa, virgens de tratamento 07 centros brasileiros (03 pacientes)

34 CASO CLÍNICO 2 Paciente 56anos, sexo masculino Carga tabágica: 60 maços/ano Massa LSD, Lnmegalia supraclavicular direita LHP: : 90% células de neuroendócrino de alto grau e 10% de células sugerindo CPNPC EP com Rxt == RC no PET scan PD LN axilar e fígado após 3 meses biópsia: CPPC Irinotecan x 2 == PD CAV x 2 == PD Cortesia: C. Ferreira

35 CASO CLÍNICO 2 Paciente56anos, sexomasculino Cargatabágica: 60 maços/ano Massa LSD, LNmegaliasupraclaviculardireita LHP: : 90% células de neuroendócrino de alto grau e 10% de células sugerindo CPNPC EP com Rxt == RC no PET scan PD LN axilar e fígado após 3 meses biópsia: CPPC Irinotecan x 2 == PD CAV x 2 == PD LUNG SCAN: BRAF G466V Vemurafenibe Cortesia: C. Ferreira

36 PERFIL MOLECULAR TCGA; NEJM 2012; 366:883

37 PERFIL MOLECULAR CPPC CNPPC ras não 15 20% Her2 neu raro 30% p 16 inat raro 50 70% RbLOH 90% 15 30% bcl 2 exp 75 95% 10 30% p53 inact % 50% c myc amp 15 20% não

38 PERFIL MOLECULAR Peifer et al. Nature GeNetics 2012; 44 (10):1104

39 PERFIL MOLECULAR 29 exomas de CPPC Alta taxa de mutação (7,4+1 mut modif ptn/milhão pares de base) Inativação de p53 e Rb1 Mutações em genes modificadores de histona (CREBBP, EP300 and MLL ) Mutações em PTEN Amplificação focal de FGFR1 Peifer et al. Nature Genetics 2012; 44 (10):1104

40 PERFIL MOLECULAR ALGUNS GENES IMPORTANTES EM CPPC Mutações hot spot TP53, RB1, PIK3CA, CDKN2A, PTEN Reguladoresdafamília RAS (RAB37, RASGRF1, RASGRF2) Modificadores de cromatina (EP300, DMBX1, MLL2, MED12, etc) Famílias de genes esuasvias Via PI3K, Notch ehedgehog, Receptores de glutamato, Checkpoint ereparo de DNA, família SOX, histonas Amplificaçõesfocais MYC, SOX2, SOX4, KIT Translocaçõesrecorrentese genes de fusão RFL MYCL1 Fusões de quinases MSKCC: Coorteretrospectiva 21 pacientes. Maispacientesnacoorteprospectiva! Kris MG et al, WCLC 2013 MO 13.10; ASCO O Brien, WCLC 2013

41 PERFIL MOLECULAR -? n= 60 pacientes com CPPC BRAF: 1 mutação (V600E), 46 selvagens, 13 inválidos EGFR: 31 selvagense 29 inválidos KRAS: 35 selvagense 25 inválidos ALK: 58 semtranslocaçãoe 2 inválidos MET amplificação: 40 negativose 18 inválidos Paciente com mutação de BRAF 55 anos, sexo masculino, fumante, branco Biópsia: CPPC puro; doença limitada Tratamento: EP erxt == excelente resposta HPP: Carcinoma escamoso há 6 meses tratado com cirurgia. O Brien, WCLC 2013

42 CPPC -? CASO CLÍNICO 3 Paciente 53 anos, sexo feminino Carga tabágica: 12 maços/ano Adenocarcinoma de pulmão estadio IV (met. pulmonares) EGFR mutado (del exon 19) Tratada em 1 a linha com cisplatina e pemetrexede e manutenção com erlotinibe resposta completa Após 16 meses: progressão de doença pulmonar (massa lobo SD). Biópsia: Carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado com mutação de EGFR Conduta: ( ) Manter Erlotinibe ( ) Tratamento com platina e etoposide/irinotecan ( ) Radioterapia tórax ( )combinada ou ( )sequencial ( ) PCI Afatinibe Carbo/VP Adeno EGFR mut CPCP S. Popat et al. / Lung Cancer 80 (2013)

43 CPPC - POPULAÇÕES ESPECIAIS Sobrevida mediana global dos pacientes com PS4,doença extensa, tratados com Carbo e VP no INCA: 7 dias (IC 95% 0 14,7) Baldotto et al. Support Care Cancer 2012; 20: 2721

44 O otimista é um tolo. O pessimista é um chato. Bom mesmo é ser um realista esperançoso ArianoSuassuna cbaldotto@inca.gov.br