Neoplasias de Cabeça e Pescoço

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1 Neoplasias de Cabeça e Pescoço Dr. Paulo Mora Médico Oncologista do Grupo COI Médico do Serviço de Oncologia Clínica do INCA Mestre em Epidemiologia pela UFRJ Membro da SBOC e ASCO

2 Conceitos É um grupo de neoplasias que compartilham algumas características semelhantes e localizações anatômicas próximas, porém com comportamento biológico, abordagem terapêutica e prognóstico variáveis. Sítios primários em cavidade oral, nasofaringe, orofaringe, laringe, cavidade nasal, seios paranasais, tireoide e glândulas salivares. Pele (incluindo couro cabeludo), dentes, sistema nervoso central, olhos, ouvidos, músculos e ossos da região da cabeça e pescoço são avaliados e classificados separadamente.

3

4 Conceitos A maioria dos pacientes se apresentam em estágios avançados: 80% em estágios III e IV. Predomina o tipo histológico carcinoma escamoso (CEC), mas podem ocorrer os adenoides císticos, adenocarcinomas, carcinoma verrucoso e mucoepidermoide. Os principais fatores de risco são o tabagismo, etilismo, infecção por HPV e EBV. 80% dos casos

5 Câncer no Brasil

6 Lesões Pré Malignas Lesões pré-malignas Leucoplasia (malignização 5%) Eritroplasia (malignização 40%) Displasia (malignização 30%)

7 Vírus do Papiloma Humano HPV Sexualmente transmissível. Associado a CEC de orofaringe (tonsilas, língua e base de língua). Mais comum em brancos (EUA) % dos casos novos nos EUA (estimado em < 10% no Brasil). Pacientes jovens. HPV 16 - Oncogenes virais E6 e E7. Melhor prognóstico e comportamento biológico diferente.

8 Vírus Epstein Barr EBV Carcinoma de Nasofaringe. Importante agente etiológico. Genoma viral pode ser encontrado no tecido tumoral ou lesões displásicas. Mais prevalente no sul da China.

9 Classificação Anatômica

10 Progressão 20% desenvolvem 2º primário metacrônico em 5 anos, além de tumores de esôfago e pulmão

11 Equipe Multidisciplinar CP é o sítio tumoral com decisões terapêuticas mais complexas. Gera efeito devastador sobre a qualidade de vida. Impacto na aparência Prejuízo em funções vitais (fala, deglutição, respiração) Efeitos psicosociais

12 Localização de Linfonodos

13 Localização de Linfonodos

14 Disseminação nodal

15 Conceitos Câncer de Cabeça e Pescoço Doença inicial (I-II) Doença localmente avançada (E III-IV) Doença recorrente ou metastática Menos de 10% ao diagnóstico: Status nodal (número e extensão extracapsular) Nível ( < 10% N0 e N1 // 30% N3) Controle locorregional Sítio primário (hipofaringe) Grau histológico Tamanho do tumor

16 Quadro Clínico Úlceras de difícil cicatrização Doenças dentárias Disfagia, odinofagia Perda ponderal Otalgia referida Massa cervical (CA de língua) Dor Sangramento Assintomáticos por longos períodos Dor Sangramento Massa cervical Epistaxis Cefaléia Obstrução nasal unilateral Massa cervical (90%) Perda de audição Zumbido Dor Invasão de pares cranianos (II e VI) Glótica Rouquidão Crônica Disfagia, otalgia, tosse, hemoptise e estridor Supra glótica Obstrução de via aérea Massa cervical

17 Avaliação Inicial Anamnese e exame físico: carga tabagica, etilismo, exame detalhado da cavidade oral, nariz, ouvidos e pescoço. Atenção para sintomas de doenças concomitantes. Nasofibrolaringoscopia. Broncoscopia/Endoscopia ( pan endoscopia). Radiografias de Tórax (TC se doença linfonodal N2 ou N3). TC ou RNM de face e pescoço. PET-CT (em primário indeterminado, antes da bx).

18 Estadiamento Diferente para cada sítio anatômico primário Tumor primário (T) T1 e T2 doença de menor volume, localizada. T3 ou T4 = invasão de estruturas adjacentes de acordo com o primário. Acometimento linfonodal (N). Metástases à distância (M) estágio IVC.

19 Estadiamento Diferente para cada sítio anatômico primário Stage 0 Tis N0 M0 Stage I T1 N0 M0 Stage II T2 N0 M0 Stage III T3 N0 M0 T1-T3 N1 M0 Stage IVA T4a N0-N1 M0 T1-T4a N2 M0 Stage IVB Any T N3 M0 T4b Any N M0 Stage IVC Any T Any N M1

20 Tratamento Diferente para cada sítio anatômico primário Anatomia Patológica Odontologia Psicologia Enfermagem Nutrição Fonoaudiologia Psiquiatria Fisioterapia Terapia Ocupacional Cirurgia Radioterapia Quimioterapia Antes de começar o tratamento Avaliação do PS Comorbidades e função renal Avaliação de perda ponderal SNE ou gastrostomia Avaliação odontológica Traqueostomia prévia

21 Definições de Quimioterapia Concomitante: a quimioterapia é utilizada junto com a radioterapia, no mesmo intervalo. Sequencial: utiliza um tratamento de cada vez, geralmente em pacientes mais idosos ou incapazes de tolerar a toxicidade combinada. Radioterapia isolada: pacientes com PS ruim, idosos ou com comorbidades. Indução: quimioterapia utilizada isoladamente antes da quimiorradioterapia concomitante. Paliativa: sem intenção/possibilidade de cura, com foco na manutenção da qualidade de vida e extensão da sobrevida.

22 Definições de Irressecabilidade Invasão do pterigoide (trismo) Invasão grosseira de base de crânio Extensão direta para nasofaringe superior Infiltração profunda da Tuba auditiva Invasão da carótida comum ou interna Extenso comprometimento de pele Comprometimento de estruturas mediastinais, fáscia pré-vertebral e vértebras cervicais

23 Radioterapia Taxa de controle de doença é inversamente proporcional ao (T). Pode ser usada como modalidade única para Estágios iniciais (E I e II). Dose: 2,0 Gy/fração Gy total (sítio 1º ou adenopatia grosseira) em 7 semanas Gy sítios de risco baixo/intermediário Adjuvância: O intervalo entre a ressecção e o início da RxT é de até 6 semanas.

24 Radioterapia Outras opções de fracionamento: Hiperfracionamento 1,15 Gy 2x/dia 80,5 Gy em 7 semanas Fracionamento Acelerado 1,6 Gy 3x/dia 72 Gy em 5 semanas

25 Radioterapia IMRT Avanço da Rxt convencional Permite melhor programação para irradiação do leito tumoral e redução de doses em tecidos normais Reduz efeitos colaterais (parótidas, lobos temporais, mandíbula, estruturas auditivas e ópticas) Controle de doença similar ao tratamento convencional

26 Radioterapia IMRT: diferentes doses a diferentes estruturas

27 Radioterapia Efeitos colaterais Mucosite e radiodermite Xerostomia Hipotireoidismo Fibrose Osteoradionecrose da mandíbula

28 Tratamento Cavidade oral, seios paranasais e orofaringe. Hipofaringe e Laringe Nasofaringe Doença metastática (M1).

29 Tratamento Cavidade Oral, Orofaringe e Seios Paranasais Estágios I e II: resultados equivalentes entre RXT e Cirurgia. Maior tendência a cirurgia Lábios Assoalho da Boca Palato duro Língua livre (anterior) Seios paranasais Maior tendência a radioterapia Orofaringe Lábio inferior/comissura Base da língua Novas tecnologias: cirurgia robótica, ressecção com laser.

30 Tratamento Cavidade Oral, Orofaringe e Seios Paranasais Estágios I e II: tratamento adjuvante com quimio e radioterapia. Alto risco Doença Avançada (T3, T4) Margens positivas >2 LFN (+) N2-N3 Extensão Extracapsular Invasão de osso e/ou cartilagem Invasão Perineural e linfovascular

31 Tratamento

32 Tratamento

33 Tratamento Cavidade Oral, Orofaringe e Seios Paranasais Estágios III e IV. O tratamento cirúrgico dos estágios avançados está associado a mais morbidade e elevadas taxas de recidiva local, sendo reservado a casos mais selecionados. Nenhum estudo prospectivo mostrou vantagens entre cirurgia e quimio/radioterapia nesses estágios. Quimio e radioterapia concomitantes: opção para preservação de órgão, tumores inoperáveis ou com propostas cirúrgicas extensas/com morbidade inaceitável. Combinações, concomitância ou sequencial?

34 Tratamento Cavidade Oral, Orofaringe e Seios Paranasais Estágios III e IV. Cirurgia: quando possível e com avaliação da morbidade. Radioterapia isolada: pacientes com comorbidades. Quimio e radioterapia: preferência radioterapia com cisplatina 100 mg/m 2 /3-3 semanas ou mg/m 2 /semanal durante a radioterapia. Em caso de disfunção renal, PS ruim ou toxicidade prévia: cetuximabe. Indução: esquema de quimioterapia baseado em platina e docetaxel tumores T4 e/ou N2 N3.

35 Quimio e radio concomitantes

36 Quimio e radio concomitantes

37 Quimio e radio concomitantes

38 Indução Estudo GETTEC 2000 (n =318) Quimioterapia baseada em platina antes da QT/RXT. Ganho de sobrevida. Estudo TAX (n =501) Quimioterapia baseada em platina e docetaxel antes da QT/RXT. Ganho de sobrevida, inclusive em avaliação tardia Estudo TAX (n =358) Quimioterapia baseada em platina e docetaxel antes da QT/RXT. Ganho de sobrevida. Por que não é utilizado preferencialmente, se tem dados suportando? Mais estudado principalmente em tumores de laringe, como parte da estratégia de preservação de órgão. Os estudos não foram comparados a fazer QT/RXT concomitante de início. As toxicidades são limitantes, especialmente mielotoxicidade. Os estudos comparativos com a estratégia convencional (QT/RXT) estão em andamento...

39 Indução Estudo GETTEC 2000 (n =318) Quimioterapia baseada em platina antes da QT/RXT. Ganho de sobrevida. Estudo TAX (n =501) Quimioterapia baseada em platina e docetaxel antes da QT/RXT. Ganho de sobrevida, inclusive em avaliação tardia Estudo TAX (n =358) Quimioterapia baseada em platina e docetaxel antes da QT/RXT. Ganho de sobrevida. Por que não é utilizado preferencialmente, se tem dados suportando? Estudo PARADIGM Lancet Oncology, fevereiro de pacientes randomizados entre indução (TPF) versus QT/RXT. Estudo negativo para superioridade de um dos esquemas, porém com mais toxicidade no grupo de indução.

40 Tratamento Hipofaringe e Laringe Estágios I e II Cirurgia conservadora T1 e T2 selecionados Laringectomia parcial Cirurgia Transoral Laser Maior tendência a radioterapia Taxas de curabilidade 80 a 90% Dados anteriores às novas tecnologias Radioterapia isolada é o tratamento preferencial Recidivas podem ser tratadas com cirurgia

41 Tratamento Hipofaringe e Laringe Pacientes operados inicialmente Quimio e radio adjuvantes Tumores T3 ou T4, margens positivas, invasão perineural ou angiolinfática ou linfonodos positivos. Iniciar dentro de 6 semanas. Em pacientes idosos ou com comorbidades Radioterapia adjuvante isolada para os mesmos critérios

42 Tratamento Hipofaringe e Laringe Estágios III e IV Quimioterapia de Indução com esquema TPF Resposta completa Resposta parcial ou doença estável Progressão Paliação Quimio e radioterapia combinados Reavaliação para resgate cirúrgico Abordagem cirúrgica do pescoço controversa: N2 com resposta completa = não. N3 = avaliar com o cirurgião

43 Tratamento Hipofaringe e Laringe Estágios III e IV Resposta completa RP, DE ou Progressão Paliação Quimio e radioterapia combinados Reavaliação para resgate cirúrgico Abordagem cirúrgica do pescoço controversa: N2 com resposta completa = não. N3 = avaliar com o cirurgião

44 Tratamento Nasofaringe Incidência bimodal e anos Maior tendência à disseminação. Nodal 75-90% (bilateral em 50%) Visceral 5-15% (osso, pulmão, fígado)

45 Tratamento Nasofaringe Estágios I e II Cirurgia do sítio primário não é indicada pela localização da lesão. Dissecção cervical pode ser indicada para remover doença nodal residual ou recorrência cervical isolada. Todos os pacientes devem ser submetidos à irradiação cervical bilateral. Estágio I Radio isolada Estágio II Radio e cisplatina

46 Tratamento Nasofaringe Estágios III e IV Estágios III ou IV Quimio de indução Estudo de fase II n = 65 (2009) Radio com cisplatina Estudo de fase III n = 147 (1998) Al Sarraf Quimio infusional adjuvante por 3 ciclos com 5FU/Cisplatina

47 Até agora...

48 Avaliação Cirúrgica Inicial Resumo Tumores T1/T2 Radio isolada no lugar de cirurgia para preservar órgão Cirurgia com intenção curativa Tumores T3/T4, N2/N3 Quimio (cisplatina) e radioterapia concomitantes Quimio e radio adjuvante se fatores de alto risco Tumores N2/N3, paciente jovem, neoplasia de laringe QT de Indução (TPF) Abordagem de linfonodos cervicais depende do sítio primário, tamanho da doença inicial, grau de resposta e exames pós tratamento Doença Avançada (T3, T4) Margens positivas >2 LFN (+) N2-N3 Extensão Extracapsular Invasão de osso e/ou cartilagem Invasão Perineural e linfovascular

49 Recidiva ou Doença Metastática Cirurgia Radioterapia Quimioterapia Cuidados paliativos exclusivos Considerar: Resposta ao tratamento inicial com QT +/- RXT Quimioterápicos utilizados no tratamento inicial Duração da resposta Condições clínicas e comorbidades do paciente

50 Recidiva ou Doença Metastática CDDP, carboplatina, taxanes, 5 FU, cetuximabe CDDP + 5 FU: standart, taxa de resposta 30%, sem aumento de sobrevida CDDP + 5 FU x CDDP + paclitaxel: sem diferença na taxa de resposta e sobrevida CDDP + 5 FU x CDDP + docetaxel: sem estudos comparativos QT + cetuximabe x QT isolada: aumento de sobrevida (10.1 x 7.4 meses), SLP (5.6 x 3.3 meses) e taxa de resposta objetiva (36% x 20%)*

51 Reirradiação Áreas já irradiadas: preferência por cirurgia de resgate curativa (volume de doença limitada). Pacientes submetidos à cirurgia de resgate mas com características de alto risco. Paciente medicados com intenção curativa mas não receptivo à cirurgia com intenção curativa. Pacientes não candidatos à intervenções curativas, mas que podem ter benefício com o tratamento paliativo.

52 Tratamento da recidiva Avaliação clínica, reestadiamento completo, reunião multidisciplinar Tumor ressecável Tumor irressecável Paciente inelegível para reirradiação Cirurgia RT ± QT RT ± QT* QT paliativa ou tratamento de suporte

53 Então, é só?

54 Atirando muito, mas... certo?

55 Progressão e Eventos Moleculares

56 Progressão e Eventos Moleculares

57 Terapia Alvo Molecular EGFR Apoptotic signals VEGFR Antigrowth signals Growth signals Angiogenesis Tissue invasion Apoptotic evasion Somatic mutation Unregulated cell growth Unregulated cell growth Unlimited replication

58 Terapia Alvo Molecular Controle Locorregional Sobrevida Global HR 0,68; IC 95% 0,52-0,89; P=.005 SG 3a 55% vs 45% (P=.05) 50% vs 41% 47% vs 34% SG 2a 62% vs 55% Obs: Seguimento mediano 54 meses.

59 Terapia Alvo Molecular Aumento da taxa de rash acneiforme e reações infusionais. HR 0,68; IC 95% 0,52-0,89; P=.005 SG 3a 55% vs 45% (P=.05) 50% vs 41% 47% vs 34% SG 2a 62% vs 55% Obs: Seguimento mediano 54 meses.

60 Terapia Alvo Molecular Cetuximabe e radioterapia são superiores à radioterapia isolada em termos de controle locorregional e sobrevida em CEC de CP localmente avançado. Este regime representa uma nova opção terapêutica para estes pacientes.

61 Terapia Alvo Molecular

62 Terapia Alvo Molecular

63 Terapia Alvo Molecular

64 Terapia Alvo Molecular

65 Terapia Alvo Molecular

66 Terapia Alvo Molecular

67 Terapia Alvo Molecular

68 Terapia Alvo Molecular

69 Considerações Finais Para pacientes com doença localmente avançada, a quimiorradioterapia aumenta a sobrevida e a taxa de preservação de órgão (laringe, hipofaringe). A quimioterapia de indução é uma opção para pacientes com boa condição clínica e de alto risco para metástases (T4B, N2C, N2B, N3).

70 Considerações Finais Cetuximabe associado a radioterapia é uma alternativa para pacientes com contra-indicações à quimioterapia concomitante ou após a quimioterapia de indução (TREMPLIM). Para pacientes com fatores de risco, à luz do conhecimento atual, o tratamento deve ser multimodal, que inclui cirurgia, radioterapia e tratamento sistêmico (quimioterapia, terapia alvo).

71 Obrigado! Paulo Mora

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