O Estado da Arte em Câncer de Pulmão. Dra. Clarissa Baldotto Médica Oncologista do Grupo COI

Transcrição

1 O Estado da Arte em Câncer de Pulmão Dra. Clarissa Baldotto Médica Oncologista do Grupo COI

2 Resumo TUMORES TORÁCICOS Clarissa Baldotto Oncologia Clínica

3 Câncer de pulmão Neoplasias Tímicas Mesotelioma pleural

4 Câncer de pulmão Neoplasias Tímicas Mesotelioma pleural

5 MESOTELIOMA PLEURAL Doença incomum e letal. Casos novos: -> EUA: /ano. -> Europa Oriental : 5.000/ano mortes nos próximos 40 anos. -> Japão: Pico incidência em mortes/40 anos. Sexo: -> Masculino/feminino - 5:1. Idade: -> Média: 60a / 72a (45-85a). Podendo ocorrer em crianças.

6 MESOTELIOMA PLEURAL Fatores de risco: -> Exposição prévia a radiação -> Exposição ao vírus Símio SV40 -> Predisposição genética -> EXPOSIÇÃO AO ASBESTO

7 MESOTELIOMA PLEURAL Características gerais: -> Localidade:. Pleura (+ comum) - D > E (60/40%).. Pericárdio (+ frequente tumor do pericardio; ocorrendo em qq idade; M:F (3:1)).. Peritônio.. Túnica testicular (massa escrotal associado a hidrocele; relação com exposição ao asbesto em 25% dos casos). -> Disseminação:. Contiguidade, linfática e hematogênica. - Qualquer órgão pode ser acometido (ex.: cérebro). - Metástase ocorre em algumas séries (50-80%).

8 MESOTELIOMA PLEURAL Características Clínicas:. Tumor insidioso.. Dor torácica.. Dispnéia.. Tosse.. Dor, por vezes, intratável.. Derrame pleural em até 95% dos casos.. Disfagia, paralisia do nervo frênico e derrame pericárdico.. SVCS.

9 MESOTELIOMA PLEURAL- DIAGNÓSTICO

10 MESOTELIOMA PLEURAL- DIAGNÓSTICO

11 MESOTELIOMA PLEURAL- TRATAMENTO Doença ressecável: -> Pleurectomia/Decorticação. -> Pneumectomia extrapleural. -> RxT adjuvante. -> QT (neo e adj.). Doença irressecável: -> QT. -> Terapia alvo.

12 NEOPLASIAS TÍMICAS

13 NEOPLASIAS TÍMICAS CLASSIFICAÇÃO HISTOPATOLÓGICA OMS TIMOMA CARCINOMA TÍMICO REPRODUTIBILIDADE INTEROBSERVADOR: vs. Carcinoma tímico k=0,62 Entre timomas k= 0,45-0,49

14 NEOPLASIAS TÍMICAS SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS TIMOMA (~ 40%) Miastenia gravis Aplasia eritrocitária pura CARCINOMA TÍMICO Raro Hipogamaglobulinemia Pênfigo Lupus eritematoso sistêmico

15 NEOPLASIAS TÍMICAS ESTADIAMENTO: MASAOKA KOGA (1994)

16 NEOPLASIAS TÍMICAS

17 NEOPLASIAS TÍMICAS TRATAMENTO RESSECÇÃO COMPLETA É O IDEAL TUMOR LOCALMENTE AVANÇADO: 30% dos casos Alto risco de ressecção incompleta QT visa reduzir o volume tumoral Tratamento multimodal: Rxt-QT-Cirurgia DOENÇA METASTÁTICA: QT - intuito paliativo Análogos da Somatostatina

18 NEOPLASIAS TÍMICAS SOBREVIDA - INCA

19 CÂNCER DE PULMÃO

20 CÂNCER DE PULMÃO TABAGISMO Relaciona-se à idade de início e frequencia CARGA TABÁGICA: anos que fuma x n o de maços por dia (maços/ano) Associado a até 90% dos casos Aumenta o risco em 10 a 20 vezes Tabagismo passivo: aumento em torno de 20% do risco (n o ainda duvidoso) Parar de fumar reduz o risco (próximo à normalidade) mais cedo melhor Tipos histológicos mais associados ao tabagismo: Carcinoma epidermóide e de pequenas células quanto

21 Per Capita Cigarette Consumption Age-Adjusted Lung Cancer Death Rates* CÂNCER DE PULMÃO Tobacco Use in the US, Per capita cigarette consumption Male lung cancer death rate Female lung cancer death rate Year *Age-adjusted to 2000 US standard population. Source: Death rates: US Mortality Data, , US Mortality Volumes, , National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, Cigarette consumption: US Department of Agriculture,

22 CÂNCER DE PULMÃO CLASSIFICAÇÃO HISTOPATOLÓGICA DO CÂNCER DE PULMÃO

23 CÂNCER DE PULMÃO CLASSIFICAÇÃO HISTOPATOLÓGICA DO CÂNCER DE PULMÃO ADENOCARCINOMA CARCINOMA EPIDERMÓIDE CARCINOMA DE GRANDES CÉLULAS CARCINOMA CÉLS NÃO PEQUENAS INDIFERENCIADO CARCINOMA DE PEQUENAS CÉLULAS OUTROS Horner MJ et al 2009;

24 CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS Geralmente central (volumosa massa hilar, com linfadenopatia mediastinal) Diferenciação neural e neuroendócrina (enolase neuronioespecífica, cromogranina A, dopa descarboxilase, IGF-1, GRP, ) Síndromes para neoplásicas Cerca de 70% dos pacientes com metástases à distância ao diagnóstico MO invadida em 15-30% dos casos Fatores prognósticos: PS, perda de peso, sexo, estadiamento, LDH Estadiamento: TCs, RNM craneo, CO, biópsia MO (?) PET! VALCSG x TNM

25 CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS Summary of cases contributed to the IASLC Staging Project TNM 2009 x VALSG 1950/89 ESTADIAMENTO

26 CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS TRATAMENTO ESTADIO TRATAMENTO SOBREVIDA EM 5 a % I CIRURGIA?+ QT 25% DOENÇA LIMITADA (IIIA & B) RXT + QT 20-25% DOENÇA EXTENSA (IV) QT < 5 PCI

27 CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS N T M

28 CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO PEQUENAS CÉLULAS ESTADIAMENTO (7ª Edição TNM a partir de 2010) Subclassificou T1 Subclassificou T2 Classificou como T3 se > 7 cm (antes T2) e nódulos no mesmo lobo (antes T4) Classificou como T4 nódulos em lobos diferentes mesmo lado (antes M1) Classificou como M1a derrame pleural (antes T4)

29 CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO PEQUENAS CÉLULAS ESTÁDIO SOBREVIDA (Com Cirurgia em 5 a) TRATAMENTO PADRÃO BENEFÍCIO EM SOBREVIDA I 60-70% CIRURGIA II 40-50% CIRURGIA + QT ADJUVANTE % III 5-20% QUIMIOTERAPIA + CIRURGIA OU RADIOTERAPIA IV <5% QUIMIOTERAPIA OU SUPORTE +5-10% +20% em 1 ano

30 CASO CLÍNICO Paciente 57 anos PS1 Comorbidades: DPOC e HAS Função renal e hepática normais PAAF: Carcinoma não-pequenas células de pulmão Estadio IV

31 QUIMIOTERAPIA Suporte clínico e QT --- Suporte clínico Suporte Clínico e QT melhor Suporte clínico melhor BMJ 1995;311:

32 QUIMIOTERAPIA DE 1ª LINHA NEJM 2002; 346:92-8

33 SEGUNDA LINHA DOCETAXEL FALHA A 1 a LINHA PEMETREXEDE ERLOTINIBE

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35 FATORES PROGNÓSTICOS E PREDITIVOS Prognósticos Preditivos Informações sobre desfecho independente do tratamento usado Informações sobre o desfecho relacionados a uma terapia específica

36 FATORES PROGNÓSTICOS Características que influenciam o prognóstico: Perda de peso Locais de metástases (fígado e pele pior) Comorbidades e PS Sexo (sobrevida > ~2 meses em mulheres) Estadiamento (IVA x IVB)

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38 EVOLUÇÃO DO PENSAMENTO Tentativa de entendimento da carcinogênese Desenvolvimento de drogas na ausência de biomarcadores Desenvolvimento de drogas na presença de biomarcadores

39 BIOMARCADORES DROGA CITOTÓXICA DROGA - ALVO TERAPIA ALVO

40 BIOMARCADORES Uma característica que possa ser mensurada e que pode indicar processos biológicos e patológicos ou resposta farmacológica a uma determinada intervenção 1 1 Biomarker Definitions Working Group, Biomarkers and Surrogate Endpoints: Preferred Definitions and Conceptual Framework. Clin Pharmacol Ther 2001;69:89 95

41 TIPO HISTOLÓGICO CARCINOMA EPIDERMÓIDE ADENOCARCINOMA CARCINOMA DE GDES CÉLS Revisão da literatura dos últimos 25 anos - fase II-III, meta-análises e revisões sistemáticas : 11 publicações encontraram algum grau de associação prognóstica 7 publicações onde a histologia foi capaz de predizer resposta a quimioterapia 12 estudos com TKIs mostrando a histologia como fator preditivo Hirsch F., Novello S. et al. JTO 2009

42 TIPO HISTOLÓGICO Estágio IIIB/IV NSCLC PS 0-1 Sem QT prévia Estratificação: sexo, PS, estágio, histo vs cito dx, met cerebral R Pemetrexede 500 mg/m 2 + Cisplatina 75 mg/m 2 D1 1 Objetivo primário: Sobrevida Global 15% não-inferioridade (HR 1.17) N = 1700 Pacientes, β= 80% Gencitabina 1250 mg/m 2 + Cisplatina 75 mg/m 2 D 1; Gencitabina 1250 mg/m 2 D 8 Scagliotti GV et al. JCO 2008; 26:3543

43 Tipo Histológico: PEMETREXEDE Não Escamoso Escamoso Scagliotti GV et al: J Clin Oncol. 26 (21), 2008:

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45 QUIMIOTERAPIA O QUE CONSEGUIMOS SEM SELEÇÃO DE PACIENTES? TAXA DE RESPOSTA 19-20% SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO SOBREVIDA MEDIANA 4-5 MESES 7,9-9 MESES TAXA DE SOBREVIDA EM 1 ANO 33-43% NÓS PODEMOS MELHORAR ESTE RESULTADO? Kelly K et al. JCO 2001; 19:3210-8; Scagliotti GV et al. JCO 2002; 20: ; Schiller J et al. NEJM 2002; 346:92-8

46 QUIMIOTERAPIA Platô na Sobrevida 2000s Cisplatina/pemetrexede: 10,3 meses Quimioterapia falhou em aumentar a SG em mais do que 8-10 meses 1990s 1980s Combinação com platina: 8 10 meses Platina isolada: 6 8 meses 1970s BSC: 2 5 meses BSC = melhor suporte clínico Sobrevida mediana (meses) Schiller, et al. NEJM 2002; Scagliotti, et al. JCO 2008

47 INIBIDORES DE EGFR

48 INIBIDORES DE EGFR DOCETAXEL FALHA A 1 a LINHA PEMETREXEDE ERLOTINIBE

49 Distribuição da Sobrevida Distribuição da Sobrevida BR 21 Características clínicas 1.00 Não tabagistas 1.00 Tabagistas ou extabagistas 0.75 HR = 0,42 ORR = 24,7% 0.75 HR = 0,87 ORR = 3,9% Placebo (N=42) Erlotinibe (N=104) Placebo (N=187) Erlotinibe (N=358) Meses Meses

50 BR 21 Características clínicas

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52 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS? EGFR Mutation Incidence and Smoking history anti-vegfr VEGF Pham, D. et al. J Clin Oncol; 24:

53 (%) Sobrevida livre de Progressão (%) Sobrevida livre de Progressão IPASS 100 anti-vegfr 80 SLP: EGFR mutado SLP mediana Gefitinibe (n = 132): 9,5 m CP (n = 129): 6,3 m SLP: EGFR selvagem SLP mediana Gefitinibe (n = 91): 1,6 m CP (n = 85): 5,5 m 60 VEGF HR: 0,48 P < HR: 2,85 P < Meses NEnglJMed 2009: 361.

54 OPTIMAL Primeira linha anti-vegfr Estágio IIIB/IV CPNPC EGFR Mut+ ativas (deleção exon 19 ou mutação VEGF L858R do exon 21) ECOG PS 0 2 (n=165) R Erlotinib 150mg/day Gemcitabine (1,000 mg/m 2 d1,8) Carboplatin (AUC5 d1) q3w, up to 4 cycles Objetivo primário Sobrevida livre de progressão (SLP) Fatores de estratificação Tipo de mutação Histologia Carga tabágica Avaliação de eficácia Cada 6 semanas Zhou C et al. ESMO 2010

55 SLP probabilidade OPTIMAL Erlotinibe (n=82) Gem/carbo (n=72) HR=0.16 ( ) Log-rank p< Tempo (meses) Zhou C et al. ESMO 2010

56 SLP probabilidade EGFR MUTADO 0 Pré-Tratamento 5 Seis 10 semanas após 15 início do Erlotinibe 20

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58 EML4-ALK DESENVOLVIMENTO DE DROGAS COM BIOMARCADORES PRÉ TRATAMENTO DEPOIS DE 1 CICLO DE CRIZOTINIBE

59 SUBCLASSIFICANDO POR BIOMARCADORES

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61 Battle Trial / Lungscape / ESTUDOS INCA

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63 TISSUE IS THE ISSUE

64 Biomarcador Clínico - PS PS2 População frequentemente excluída de ensaios clínicos Pode corresponder a 30-40% dos pacientes com doença avançada

65 PROTOCOLO PS 2 Pacientes com NSCLC histologia não-escamosa PS2 Estratificação por perda de peso, estágio PEMETREXED E 500 mg/m 2 PEMETREXEDE 500 mg/m 2 + S G CARBOPLATINA (AUC=5) APRESENTAÇÃO ORAL NA ASCO 2012!!!!!!!!

66 TRATAMENTO ATUAL Drogas Alvo QT adjuvante 2a e 3a linhas QT QT paliativa

67 Taxa de resposta (%) TRATAMENTO CPNPC ALK Drogas EGFR mut+ EGFR TKI TKI Bevacizumabe Manutenção 20 0 Terapia baseada em platina 15% 85 % 2 a e 3 a Linhas 40 %

68 Caso Clínico 2013 Paciente 57 anos PS1, SEXO? TABAGISTA? Comorbidades: DPOC e HAS Função renal e hepática normais PAAF: Carcinoma não-pequenas células de pulmão QUE TIPO? Estadio IV PRESENÇA DE MUTAÇÃO DE EGFR? PRESENÇA DA TRANSLOCAÇÃO ALK?

69 Doutor, aqui está meu perfil molecular

70 Obrigada! Clarissa Baldotto