Journal of Thoracic Oncology Volume 3, Number 12, December 2008

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1 R1 CIT Vinícius

2 Journal of Thoracic Oncology Volume 3, Number 12, December 2008

3 Prolongamento na sobrevida em pacientes com Câncer avançado não-pequenas células (CPNPC) Recentemente, 2 estudos randomizados, ensaios clínicos em quimioterapia citotóxica despertaram um interesse sobre o impacto da histologia dos CPNPC na eficácia resultados Um estudo retrospectivo comparando pemetrexedsegunda linha com docetaxel; e uma análise prospectiva de um ensaio comparando primeira linha pemetrexedcom cisplatina e gemcitabinae cisplatina, em CPNPC identificou um tratamento estatisticamente significativo

4 Menor sobrevida global em pacientes com Carcinoma escamoso tratados com pemetrexed terceiro estudo randomizado demostrando o uso pemetrexed com eficácia variada entre os tipos histológicos literatura nos últimos 25 anos identificou estudos que relataram uma associação entre os subtipos histológicos de CPNPC avançado, com o prognóstico e/ou eficácia do agentes quimioterápicos específicos

5 Os subtipos de CPNPC têm diferentes origens embriológicas e surgem em diferentes localizações anatômicas Influência nas características das drogas transporte, bio- ativação e metabolismo Mutações associadas aos CPNPC ocorrem com maior freqüência em determinados tipos de células - ras proto-oncogene - receptor do fator de Adenocarcinoma crescimento epidérmico (EGFR)

6 Quimioterapias com impactos diferenciados entre os subtipos histológicos. Por exemplo, a timidilatosintetase(ts), uma enzima envolvidos na biossíntese de DNA e orientada por antimetabolitos(como o 5- fluorouracile pemetrexed), tem maior expressão em carcinoma de células escamosas em comparação com adenocarcinoma Alto níveis de TS se correlacionam com mau prognóstico em CPNPC Baixos níveis de TS poderiam prever melhor evolução clínica, em resposta ao tratamento com inibidores da TS tais como pemetrexed

7 Outro exemplo é ERCC1 (excisionrepaircruz complementação grupo 1), uma proteína implicada na reparação do DNA que tem maior expressão na célula do carcinoma escamoso Alto ERCC1 foi associada com menor sobrevida em amostras provenientes de pacientes com avançados CPNPC Elevada expressão de RRM1 (ribonucleótido reductase subunit M1) foi demonstrado para predizer resistência dos CPNPC a combinação de gemcitabina e platina

8 Organização Mundial Saúde (principais) Adenocarcinoma; Carcinoma de células escamosas; Grande células;

9 Houve mudança mundial na distribuição destes subtipos histológicos (últimas décadas) crescente incidência de adenocarcinoma declínio na incidência de carcinoma células escamosas

10 tabagismo Alterações nos cigarros atuais, estão influenciando na anatomia e histologia mais freqüentemente nos brônquios proximais

11 Grupo morfologicamente heterogêneo Tabagismo Aumento nos não fumantes Costumam desenvolver doença metastática antes do desenvolvimento dos sintomas

12 carcinoma bronquioalveolar(ccb) tumor crescimento mais lento apresentação clínica diferente melhor prognóstico em comparação com outros adenocarcinoma

13 Menos comum dos três principais subtipos Alguns tumores classificados como carcinoma de células grandes devem ser reclassificados como adenocarcinoma indiferenciados ou carcinoma de células escamosas Mas a falta de características morfológicas muitas vezes impede uma classificação adequada

14 Scirus search 450 milhões indexados artigos científicos As fontes indexadas por Scirusincluem: Medline, ScienceDirect, BioMed Central, e da Natureza Publishing Group Pesquisas abrangeu o intervalo de 1982 a 2007

15 non-smallcell lungcancer, advanced, metastatic, phase II, phase III, randomized/randomised, controlled trial, systematic review, meta-analysis, retrospectiveanalysis, chemotherapy, predict/predictive, prognosis/prognostic, interaction, multivariate, univariate, Cox (proportional hazard model), histology/histologic/ histotype, adenocarcinoma, and squamous cell carcinoma

16 Artigos que foram publicados em um idioma diferente do Inglês e resumos de congresso foram excluídos Um modelo predefinido foi usada para recolher informações junto de cada publicação incluindo o estudo, métodos, características da população, e resultados

17 Subtipo histológico "Prognósticos" associado a uma evolução clínica "preditivos" Associada a eficácia de um tratamento especial

18 os resultados de fatores prognósticos são reportados utilizando análise univariada e/ou análises multivariadas fatores preditivos são reportados utilizando análise multivariada (análise multivariada como são obrigados a avaliar um efeito de interação) outros fatores (como fase da doença, gênero, performance status, ou terapia) pode ter sido relatada a ter um impacto maior do que histologia; porém, estes fatores não são resumidas nesta revisão

19 identificadas 408 publicações que continham as pesquisas Excluiu-se : A) trabalhos que não tinham testado para um prognóstico ou preditivo o papel para histologia. B) publicações que examinou esse relacionamento, mas sem significância estatística revisão resume 32 publicações

20 Das publicações relatando uma associação entre histologia e tratamento 14 estudos - inibidores da tirosina quinase. 18 publicações sobre quimioterapia citotóxica foram divididos em dois grupos: A) associação da histologia com eficácia variáveis em uma única população; B) analisaram esta relação comparando duas ou mais populações ou braços do tratamento.

21 Histologia como um potencial fator prognóstico Histologia como um potencial Predito de eficácia de tratamento Histologia como um prognóstico e/ou Preditivo Fator de desfechos clínicos de tirosina quinase Inibidores

22 Histologia como um potencial fator prognóstico Prognóstico relacionado com evolução clínica, sem levar em conta o tratamento. Não é possível comparação entre os estudos diferenças entre os pacientes. O subtipo adenocarcinoma foi associada com um melhor desfecho clínico (Shinkai)

23 melhor resultado foi associado com o CCB subtipo, mas não com todos os outros adenocarcinomas (Charloux) Melhor resultado em relação a todos os não células gigantes (Finkelstein) Não escamosos foram associados com melhora do quadro clínico em pacientes que recebem semanalmente segunda linha paclitaxel (CERESOLI )

24 Histologia como um potencial Predito de eficácia de tratamento Sete estudos foram identificados que encontraram, através de análise comparativas, que histologia prediz eficácia nos resultados a quimioterapia específica meta-análise de 9 ensaios clínicos randomizados, comparando - cisplatina versus carboplatina. Vantagem de sobrevivência, com carboplatina, contendo esquemas associados menor chance de resposta tumoral maior risco de mortalidade para pacientes com tumores não escamosos

25 RuddL L verificaram que histologia caracterizado como Outros (isto é, tumores que não foram nem adenocarcinoma ou carcinoma de células escamosas) e, possivelmente, adenocarcinoma, podem predizer maior sobrevida global para carboplatinamais gemcitabinamais cisplatina, mitomicina, acrescido ifosfamida Georgouliasetal: a histologia foi preditiva para 2 esquemas terapêuticos: Georgouliasetal: a histologia foi preditiva para 2 esquemas terapêuticos: cisplatina plus docetaxel e gemcitabina plus docetaxel Pacientes com adenocarcinoma apresentaram significativamente maior resposta a gemcitabinaplusdocetaxel, enquanto pacientes com não adenocarcinoma apresentaram significativamente maior resposta a cisplatina plusdocetaxel, com um significativo tratamento por histologia teste para interação tumor resposta (interação teste valor-p não declarados).

26 (estudo Veronesi) pacientes com carcinoma epidermóide tinha o dobro da taxa de resposta a cisplatina plus etoposideem comparação com uma combinação de quatro drogas (44,7% versus 21,6%), enquanto pacientes com adenocarcinoma tinha uma resposta comparável a ambos os tratamentos (23,5% versus 27,3%).

27 Histologia como um prognóstico e/ou Preditivo Fator de desfechos clínicos de tirosina quinase Inibidores Adenocarcinoma tem melhor eficácia com o inibidor da tirosina quinase, gefitinib, Maior taxa de resposta para gefitinibversus placebo em pacientes com adenocarcinoma Não adenocarcinoma apresentam uma pior resposta para gefitinib versus placebo Na análise inicial, foi o adenocarcinoma associada a uma melhor sobrevida em um pool população de doentes tratados com placebo ou erlotinib

28 Em quase todos os estudos, a concepção do estudo ou tipo de análises não permitem uma distinção clara entre um prognóstico ou preditivo associação. Em alguns casos, a histologia tanto pode ter tido um papel prognóstico e preditivos. Apenas 7 estudos comparativos concluíram que algum subtipo histológico pode predizer a eficácia de tratamentos específicos

29 O mais consistente vínculo entre histologia e tratamento resultado foi encontrado para EGFR inibidores da tirosina quinase viés Além disso, muitos desses estudos foram relativamente pequenos ( pacientes) Vários estudos foram identificadas na fase II, que também relatada nenhuma associação entre histologia e eficácia resultados

30 Esta análise examinou o impacto da histologia CPNPC sobre desfechos clínicos. Tendo em conta o desenvolvimento de determinadas terapêuticas e do refinamento das classificações histológicas mais estudos devem incluir uma análise dos subtipos histológicos e sua associação com eficácia nos resultados A necessidade de novas análises é ainda maior dado que a incidência de adenocarcinoma tem aumentado consideravelmente, exigindo assim opções de tratamentos que são particularmente eficazes para esses tumores

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