AJUSTE DO MODELO DE COX A DADOS DE CÂNCER DE MAMA

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1 AJUSTE DO MODELO DE COX A DADOS DE CÂNCER DE MAMA Luciene Resende Gonçalves 1, Verônica kataoka 2, Mário Javier Ferrua Vivanco 3, Thelma Sáfadi 4 INTRODUÇÃO O câncer de mama é o tipo de câncer que se manifesta com mais freqüência entre as mulheres brasileiras ficando atrás apenas dos tumores de pele. Os homens também podem desenvolver câncer de mama, porém é raro, constituindo menos de 1% (ABC da Saúde). Sem dúvida o câncer de mama é o mais temido pelas mulheres, devido à sua alta freqüência e sobretudo pelos seus efeitos psicológicos, que afetam a percepção da sexualidade e a própria imagem pessoal. Ele é relativamente raro antes dos 35 anos de idade, mas acima desta faixa etária sua incidência cresce rápida e progressivamente, atingindo um pico entre quarenta e cinqüenta anos (Instituto Nacional da Saúde). De acordo com o Instituto Nacional da Saúde, o câncer de mama propriamente dito é um tumor maligno. Isso quer dizer que ele é originado por uma multiplicação exagerada e desordenada de células, que formam um tumor. O tumor é chamado de maligno quando suas células têm a capacidade de originar metástases, ou seja, caírem na circulação sangüínea e invadir outras células sadias à sua volta originando novos tumores. Muitos tumores de mama não apresentam qualquer sintoma. É importante a mulher estar familiarizada com a aparência, sensações, formas e texturas de suas próprias mamas para detectar qualquer alteração. A mulher deve procurar por alterações da coloração, superfície ou textura na pele da mama, ou do mamilo; descarga (saída de secreção) através do mamilo e aparecimento de nódulos novos. Existe a recomendação para a população normal de que após os 20 anos a mulher faça o auto-exame de mama todo mês e ser examinada pelo médico pelo menos a cada 3 anos. Após os 40, ela deve ser examinada pelo médico anualmente, continuar com o auto-exame mensal e fazer uma mamografia por ano. O ultra-som de mama pode ser pedido pelo médico para ajudar avaliar qualquer nodulação anormal. As recomendações mudam se houver fatores de risco associados como idade, história pessoal ou familiar, obesidade, mutações genéticas, não ter tido filhos, uso de 1 Doutoranda em Estatística e Experimentação Agropecuária, 2 Doutoranda em Estatística e Experimentação Agropecuária, 3 Professor Adjunto do Departamento de Ciências Exatas, 4 Professora Adjunta do Departamento de Ciências Exatas, 1

2 anticoncepcionais, reposição hormonal, dentre outros. Os tratamentos mais comuns são: cirurgia, radioterapia, quimioterapia e terapia hormonal. Sendo que, de acordo com um estudo divulgado no Reino Unido feito por pesquisadores da Universidade de Oxford (Revista ISTOÉ, 2002) a taxa de sobrevivência ao câncer de mama aumenta se a paciente for submetida a um tratamento de radioterapia após a retirada do tumor e que o risco de desenvolver novamente o câncer nos cinco anos seguintes à retirada do tumor cai de 26% para 7%. O risco de morrer em conseqüência da doença nos 15 anos seguintes também diminui, de 36% para 31%. Se diagnosticado em fases iniciais, o câncer de mama tem ótimas chances de cura, com uma sobrevida de 5 anos em 97% dos casos. Mesmo quando o diagnóstico não é tão precoce, novas terapias têm possibilitado muitas mulheres conviver com a doença apresentando uma boa qualidade de vida. O objetivo deste trabalho foi ajustar um modelo para dados de câncer de mama da cidade de Lavras por meio da regressão de Cox para analisar quais das covariáveis citadas influenciam mais no tempo de cura de pacientes diagnosticados com essa doença. MATERIAL E MÉTODOS Os dados propostos para o estudo referem-se a pacientes diagnosticados com câncer de mama da cidade de Lavras - Minas Gerais fornecidos pela Secretaria Municipal de Saúde, no período de janeiro de 2001 a agosto de Foram avaliados 80 casos dos quais 68 foram censurados, isto é, 68 experimentaram a cura até 65 meses de tratamento e 12 casos não foram curados até esse período, morreram ou desistiram do tratamento. Ser curado significa parar de tomar medicamentos. As covariáveis envolvidas no tratamento foram: idade (id),uso de cigarro (f), radioterapia (r), quimioterapia (qt), hormono terapia (ht), prevenção (p), auto-exame (ae), reposição hormonal (rh), controle (c) e cirurgia para retirada do tumor (cr). Para a idade foi usado o valor 0 se o paciente possui idade 55 e 1 se a idade for 55. Se fumante foi atribuído o valor 1 e se não, o valor 0. Para as demais covavariáveis o número 1 indica que o paciente experimentou os tratamentos e 0 para os casos em que não experimentou. Essas covariáveis foram coletadas no início e no decorrer do tratamento. Para o ajuste foi proposto o modelo semiparamétrico de Regressão de Cox, cuja expressão geral é dada por λ(t) = λ 0 (t)exp(z β), 2

3 em que: λ(t) e λ 0 (t) são as funções de taxa de falha, Z = (Z 1,..., Z p ) é o vetor de p covariáveis, β = (β 1,..., β p ) é o vetor de coeficientes e mede o efeito das covariáveis sobre λ(.) O modelo acima é chamado de modelo de riscos proporcionais. A suposição básica para o uso do modelo de regressão de Cox é que as taxas de falha sejam proporcionais. Neste caso, para fazer a verificação da proporcionalidade, foram utilizados o teste da razão de riscos proporcionais e também o gráfico do logaritmo da função risco acumulado versus o tempo de cada covariável. A situação extrema de violação para essa suposição é caracterizada por curvas que se cruzam. Para selecionar as covariáveis mais relevantes, foram realizados testes da razão de verossimilhança parcial, da seguinte forma: H 0 : β = β 0 sobh 0 2 logl(β) logl(β 0 ) : χ (1) em que LogL(β) é a verossimilhança maximizada para o modelo completo e LogL(β 0 ) é a Verossimilhança Maximizada para o Modelo Restrito a H 0. A seleção de covariáveis foi feita pela proposta de Collet (1994), citado por Colosimo (2001). A obtenção do modelo foi feita por meio das rotinas do software estatístico R, versão descritas em Colosimo (2006). RESULTADOS E DISCUSSÃO A modelagem de tempo de tratamento até a cura foi feita com base no modelo de Cox, em que a seleção de covariáveis seguiu a proposta de Collet (1994). Após o processo de seleção, o modelo de Cox resultante incluiu as covariáveis radioterapia(r) e cirurgia para retirada do tumor(cr) com uma log verossimilhança de -223,7423. Na Figura 1 são apresentados os gráficos do logaritmo da função de risco acumulado Λ(t) versus o tempo para as covariáveis r e cr, para confirmar a adequação do modelo de Cox. 3

4 FIGURA 1: Logaritmo da função de risco acumulado de base para as variáveis radioterapia e cirurgia para retirada do tumor. Pode-se observar, que as curvas não se cruzam indicando não haver a violação da suposição de riscos proporcionais. Na Tabela 1 é apresentado o teste da proporcionalidade dos riscos no modelo ajustado confirmando a adequação do ajuste. TABELA 1: Testes da proporcionalidade dos riscos no modelo ajustado Covariável ρ χ 2 valor P r -0,0109 0,0079 0,929 cr -0,0757 0, ,5390 Global 0, ,827 Os resultados finais obtidos do modelo de Cox, com as covariáveis selecionadas, são apresentados na Tabela 2. TABELA 2: Resultados do ajuste do modelo de Cox para os dados de câncer de mama e correspondentes razões de risco (RR). Covariável Est Erro-Padrão valor P RR IC 95% (RR) r -1,444 0,412 0,001 0,236 (0,105;0,529) cr -0,679 0,258 0,009 0,507 (0,306;0,842) Esses resultados indicam que o risco das pessoas que não são tratadas com radioterapia é aproximadamente 23% daquelas que fazem uso do tratamento e que o risco das pessoas que não fazem cirurgia para retirada do tumor é 50% daquelas que fazem. 4

5 CONCLUSÕES Pode-se concluir que para este conjunto de dados a radioterapia e a cirurgia para retirada do tumor influenciam na sobrevida de pacientes diagnosticados com esse tipo de câncer confirmando o estudo realizado no Reino Unido. Vale ainda ressaltar a importância da cirurgia, pois muitas mulheres não aderem a este tipo de tratamento por acreditarem que isso vai afetar a percepção da sexualidade e a própria imagem pessoal. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Colosimo,E.A.; Giolo,S.R. Análise de sobrevivência aplicada. São Paulo: Edgard Blucher p. R Development Core Team (2007). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. ISBN , URL Revista ISTOÉ - Guia da Saúde Familiar - Volume 14-02/