Câncer de pulmão não. diferentes faces de diagnóstico e tratamento. Clarissa Baldotto

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Rachel Morais Barroso
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1 Câncer de pulmão não pequenas células: suas diferentes faces de diagnóstico e tratamento Clarissa Baldotto

2 DECLARAÇÃO DE CONFLITOS DE INTERESSE Resolução CFM o 1595/2000 Sem conflitos de interesse para esta apresentação

3 ADENOCARCINOMA: UMA MIRÍADE DE DOENÇAS Adenocarcinoma 1999 Adenocarcinoma 2011 Seleção por histologia Drivers da oncogênese como alvo Figura: Horn L & Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:4232-5

4 MAGIC BULLETS If we picture an organism as infected by a certain species of bacterium, it will... be easy to effect a cure if substances have been discovered which have a specific affinity for these bacteria and act on these alone... while they possess no affinity for the normal constituents of the body... such substances would then be... magic bullets. Paul Ehrlich

5 COMO ACERTAR O ALVO IDENTIFICAR UM ALVO DE ONCOGÊNESE ENCONTRAR UM BIOMARCADOR ESTABELECER SUA EFICÁCIA

6 PERGUNTAS TRANSLACIONAIS POR QUE TESTAR? COMO TESTAR? QUEM TESTAR?

7 CASO CLÍNICO: 64 a, sexo masc, não-tabagista

8 CASO CLÍNICO: 64 a, sexo masc, não-tabagista

9 CASO CLÍNICO: Quais são as opções? A) Radioterapia cerebral seguida de Quimioterapia sistêmica B) Quimioterapia sistêmica B) Pesquisa de mutação de EGFR

10 CASO CLÍNICO: Pesquisa de Mutação de EGFR

11 CASO CLÍNICO: 45 dias com Gefitinibe

12 IPASS livre de Pro ogressão (% %) 100 anti VEGFR 80 VEGF SLP: EGFR mutado SLP mediana Gefitinibe (n = 132): 9,5 m CP (n = 129): 6,3 m livre de Pro ogressão (% %) SLP: EGFR selvagem SLP mediana Gefitinibe (n = 91): 1,6 m CP (n = 85): 5,5 m Sobrevida 20 HR: 0,48 P <.0001 Sobrevida 20 HR: 2,85 P < Meses Meses NEnglJMed 2009: 361.

13 EURTAC 174 pacientes portadores de mutações de EGFR preditoras de sensibilidade Gervais R et al. WCLC 2011; O10.01.

14 xxx TRANSLOCAÇÕES EML4-ALK DE ALK 1) 2)

15 xxx TRANSLOCAÇÕES DE ALK RESPOSTA AO CRIZOTINIBE

16 xxx TRANSLOCAÇÕES EML4-ALK: Sobrevida DE ALK Global Shaw AT et al. WCLC 2011; O31.06.

17 xxx TRANSLOCAÇÕES DE ALK TIMELINE DO CRIZOTINIBE

18 xxx TRANSLOCAÇÕES FAST TRACK DE ALK NEW YORK, N.Y., August 26 Pfizer Inc. announced today that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved XALKORI (crizotinib) capsules, the first ever therapy targeting anaplastic lymphoma kinase (ALK), for the treatment of patients with locally advanced or metastatic non small cell lung cancer (NSCLC) that is ALK positive as detected by an FDA approved test. The effectiveness of XALKORI is based on objective response rates (ORR) and, as XALKORI received accelerated approval from the FDA, Pfizer is conducting post marketing clinical trials to further evaluate its clinical benefit.

19 xxx TRANSLOCAÇÕES POR QUE TESTAR? DE ALK IDENTIFICAR UM ALVO DE ONCOGÊNESE EGFR É UM DRIVER DA ONCOGÊNESE EML4 ALK É UM DRIVER DA ONCOGÊNESE

20 MARCOS NO DESENVOLVIMENTO DA ONCOLOGIA PERSONALIZADA 1998 TRASTUZUMAB 2001 Her2 +: Câncer de mama IMATINIBE (Bcr-abl, c-kit, and PDGF-R), 2003 LMC & GIST GEFITINIBE/ERLOTINIBE 2004 EGFR + : Câncer de pulmão CETUXIMABE EGFR+/KRAS selvagem, 2005 câncer de colon IRINOTECAN, câncer de colon 2006 UGT1A1 EGFR-pesquisa de mutação RITUXIMABE CD20+ LNH 2010 PLX4032BRAF, melanoma CRIZOTINIBE, câncer de pulmão

21 J Clin Oncol, 2011; 29:2843

23 CASO CLÍNICO 51 anos, sexo feminino, não-tabagista, CITOLOGIA positiva para Adenocarcinoma Pré-Tratamento Pós-Tratamento 4 ciclos de QT = Carboplatina e Paclitaxel

24 CASO CLÍNICO 51 anos, sexo feminino, não-tabagista, CITOLOGIA positiva para Adenocarcinoma Progressão de doença 4 meses depois

25 ANÁLISE GENÉTICA QUEM ESTÁ ENVOLVIDO? Radiologista: Onde obter o material? Pneumologista: Biópsia endo/transbrônquica Radiologista intervencionista: biópsia; risco x benefício Cirurgião: técnicas mais invasivas Técnico de patologia: colorações e conservação da amostra Citopatologista: preservação e cell block Oncologista clínico: Que testes? Em quem? Administradores hospitalares: conduta padrão? pagamento? pg

26 ANÁLISE GENÉTICA QUEM ESTÁ ENVOLVIDO? 38% Usuários de TKI 62% 13% Mutação de EGFR testada EGFR mutado Baldotto et al. Dados não publicados

27 RENDIMENTO DA CITOLOGIA

28 xxx EM QUEM PESQUISAR? Frequência de mutação de EGFR por (A) carga tabágica e (B) sexo Não tabagista Tabagista Ex tabagista Homens Mulheres JClinOncol 2011; DOI: /JCO

29 CASO CLÍNICO 56 anos, sexo feminino,ex-tabagista (30 maços/ano), Adenocarcinoma Tratada com Carboplatina e Pemetrexede em 1 a linha e Docetaxel + Aflibercept (estudo clínico) em 2 a linha

30 CASO CLÍNICO Incluída no estudo PROFILE 1005 ALK positivo

31 CASO CLÍNICO Pré-Tratamento

32 CASO CLÍNICO Seis semanas após início do Crizotinibe

33 QUAL TESTE UTILIZAR? VALIDAÇÃO EM ESTUDO CLÍNICO CAPACIDADE DE PREDIÇÃO

34 IPASS - Análise Molecular Fukuoka et al. J Clin Oncol, 2011; 29:2866

35 IPASS - Análise Molecular FISH pos/ EGFR mut FISH neg/ EGFR mut Fukuoka et al. J Clin Oncol, 2011; 29:2866

36 IPASS - Análise Molecular FISH neg/ EGFR selvagem FISH pos/ EGFR selvagem Fukuoka et al. J Clin Oncol, 2011; 29:2866

37 xxx TRANSLOCAÇÕES DE ALK TESTE PARA IDENTIFICAR ALK O FUTURO?

38 xxx TRANSLOCAÇÕES COMO TESTAR? DE ALK ENCONTRAR UM BIOMARCADOR A PESQUISA DE MUTAÇÃO DE EGFR É O PADRÃO OURO EML4 ALK: FISH É O PADRÃO OURO A IHQ É PROMISSORA

40 TESTES PARA PESQUISAR MUTAÇÕES DE EGFR MÉTODOS TECNOLOGIAS DE DETECÇÃO POR SCREENING MUTAÇÃO ESPECIFICA PCR/ Sequenciamento Nested dpcr/ Sequenciamento PCR/HRMA/dHPLC (MELT) ARMS PNA/LNA Clamp SNAPSHOT ME PCR/ Sequenciamento

41 TIPOS DE MUTAÇÕES DE EGFR ALTA SENSIBILIDADE CLASSIFICAÇÃO C DE ACORDO O COM A SENSIBILIDADE S AO TKI Deleções exon 19 L858R (exon 21) L861Q (exon 21) G719S (exon 18) SENSIBILIDADE INTERMEDIÁRIA D761Y (exon 19) L747S (exon 19) RESISTÊNCIA T790M (exon 20) Inserções no exon 20

43 BRAF: Características Clínicas Paik et al. J Clin Oncol 2011; 29:

44 BRAF: Tipos de Mutações A: CPNPC B: Melanoma Paik et al. J Clin Oncol 2011; 29:

45 BRAF BRAF 9,2% (13/141) 8 mutações no éxon 11 Nenhuma mutação V600E Q609STOP S467L Melo, A. Dados não publicados

46 MUTAÇÕES CONCOMITANTES 8 casos (5,1%) Melo, A. Dados não publicados

47 MUTAÇÕES DRIVERS E PASSENGERS BOZIC I et al. PNAS 2010; 18547

48 COMO TESTAR? Estratégias de enriquecimento e alta performance estão disponíveis e permitem testar todas as mutações, ao mesmo tempo, com pouco incremento de custo SNaPshot (LifeTechnologies,Carlsbad,CA) MassARRAY (Sequenom,SanDiego,CA SanDiego ) Illumina

49 xxx DESDOBRAMENTOS: RESISTÊNCIA ADQUIRIDA H1650 Deleção exon 19 H1650 Deleçãoexon19 H1975 Exon 20 T790M Exon 21 L858R Mok et al. Dados não publicados. WCLC 2011.

50 xxx REVERTENDO A RESISTÊNCIA H1650 Deleção exon 19 Jangijian et al. ASCO Abst # 7525

51 xxx REVERTENDO A RESISTÊNCIA H1650 Deleção exon 19 Jangijian et al. ASCO Abst # 7525

52 QUAL ALGORITMO DEVEMOS USAR? JClinOncol 2009; 27 (26):

53 QUAL ALGORITMO DEVEMOS USAR?

54 Clarissa Baldotto

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