OCÂNCER DE PULMÃO ÉAPRINCIPAL CAUSA DE

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1 pulmão Controvérsias no emprego de inibidores de tirosina quinase direcionados ao receptor do fator de crescimento epidérmico em adenocarcinomas pulmonares Divulgação Gilberto de Castro Junior * Médico do Centro de Oncologia do Hospital Sírio-Libanês Contato: gilberto.cjunior@hsl.org.br Carlos Henrique dos Anjos Médico do Centro de Oncologia do Hospital Sírio-Libanês Contato: cacamed90@yahoo.com.br OCÂNCER DE PULMÃO ÉAPRINCIPAL CAUSA DE MORTALIDADE POR CÂNCER NO MUNDO E A MAIOR PARTE DOS PACIENTES É DIAGNOSTICADA em fases avançadas da doença 1. No Brasil, mais de 90% dos pacientes são diagnosticados em estádios III-IV e o adenocarcinoma é a histologia encontrada em 60% dos casos de carcinoma pulmonar de células não pequenas (CPCNP) 2. Em 2014 comemoramos o aniversário de 10 anos das descrições das mutações ativadoras de EGFR como mecanismo de sensibilidade aos inibidores de tirosina quinase gefitinibe e erlotinibe 3,4. Esse marco corresponde à primeira descrição de fator preditivo de resposta com impacto significativo no algoritmo tratamento em CPCNP avançado. É essencial, nos dias de hoje, considerarmos o status do EGFR na seleção do tratamento do adenocarcinoma pulmonar nas diversas linhas. Por exemplo, oito estudos aleatorizados em pacientes portadores de adenocarcinoma de pulmão, sem tratamento prévio, cujos tumores albergavam tais mutações ativadoras em EGFR (ou eram enriquecidos de pacientes com alta probabilidade de apresentarem adenocarcinoma de pulmão com tal alteração molecular), mostraram, de maneira uniforme, ganhos em termos de taxa de resposta, sobrevida livre de progressão e qualidade de vida, todos favorecendo o uso dos EGFR-TKIs em primeira linha, em comparação à quimioterapia citotóxica clássica A frequência dessas mutações ativadoras, sendo a deleção do exon 19 e a mutação pontual L858R no exon 21 as mais comumente encontradas, chega a mais de 20% no Brasil, em populações sujeitas a vieses de seleção (por exemplo, enriquecidas em não tabagistas) 13. Com o uso corrente dos EGFR- TKIs no mundo, tal como aqui no Brasil, algumas controvérsias vêm surgindo na prática diária e cinco delas são o escopo desta revisão. Tratamento com EGFR-TKIs: escolha na primeira linha ou em linhas subsequentes nos pacientes portadores de adenocarcinoma com presença de mutações ativadoras? Como mencionado acima, sete estudos compararam EGFR-TKIs (gefitinibe, erlotinibe ou afatinibe) versus quimioterapia citotóxica clássica baseada em derivados de platina em pacientes cujos tumores apresentavam mutações ativadoras do EGFR (mutegfr) Apesar de os ganhos de taxa de resposta, sobrevida livre de progressão e qualidade de vida favorecerem o uso dos EGFR-TKIs, em nenhum desses estudos foi observado um benefício em sobrevida global. Metanálise recente também falhou em comprovar benefício estatisticamente significante de sobrevida global do uso de EGFR-TKIs em primeira linha versus quimioterapia 14. Tal fato ocorre pelo cruzamento entre os braços de tratamento, ou seja, a maioria dos pacientes tratados com quimioterapia em primeira linha recebeu EGFR-TKI após progressão, e os tratados com EGFR-TKI receberam quimioterapia após progressão. Na própria série do Spanish Lung Cancer Group foi observada uma sobrevida global mediana de 29 meses nesses pacientes com adenocarcinoma pulmonar mutegfr, sem diferença entre aqueles 26 maio/junho 2014 Onco&

2 A despeito de não haver dados de comparação de EGFR-TKI versus placebo em linhas subsequentes à platina em pacientes portadores de EGFR selvagem e sem performance para quimioterapia citotóxica, os dados em primeira linha, neste cenário, são negativos tratados em primeira ou segunda linha com EGFR- TKIs 15. Cabe aqui ressaltar o valor prognóstico positivo deste marcador (mutegfr) em termos de sobrevida global. Na prática clínica diária a genotipagem de EGFR pode demorar até duas semanas, e os pacientes portadores de CPNPC precisam de tratamento por vezes urgente, pela sintomatologia que apresentam. Assim, podemos iniciar com quimioterapia convencional e, caso seja demonstrado adenocarcinoma pulmonar mutegfr, podemos terminar a quimioterapia e, na progressão, iniciar EGFR-TKI. Há um inconveniente nessa estratégia de opção de tratamento em segunda linha, pois alguns pacientes podem não conseguir ser tratados na segunda linha, por rápida progressão de doença e óbito. Nós e outros autores, neste cenário de impossibilidade de iniciarmos com EGFR-TKI em primeira linha, optamos por iniciar com quimioterapia, e após completarmos quatro ciclos, iniciamos imediatamente com terapia de manutenção com EGFR-TKI na ausência de progressão da doença 16. Em outras palavras, a fim de garantir a sobrevida global dos pacientes com adenocarcinoma pulmonar sabidamente mutegfr, é importante o tratamento com EGFR-TKIs (gefitinibe ou erlotinibe) tão logo possível. Uso de EGFR-TKIs em segunda linha (ou posteriores) em pacientes com CPCNP sabidamente EGFR selvagem Em 2005 o estudo pivotal BR-21 foi publicado, justificando o uso de erlotinibe em pacientes com CPCNP em segunda linha, pós-progressão à quimioterapia baseada em platinas 17. Esse estudo, conduzido em população não testada para mutações ativadoras do EGFR, demonstrou aumento de sobrevida global de 2 meses em relação a placebo (sobrevida mediana de 6,7 versus 4,7 meses). Outro estudo neste cenário, conhecido como INTEREST, incluiu pacientes com CPCNP, aleatorizados entre geftinibe ou docetaxel. O estudo atingiu seu desfecho primário confirmando a não inferioridade, em termos de sobrevida global, do uso de geftinibe versus docetaxel, sendo a sobrevida mediana de 7,6 versus 8,0 meses para os pacientes tratados com geftinibe ou docetaxel, respectivamente, com HR 1,0218. Mais recentemente, considerando a importância preditiva de resposta do mutegfr, foi publicado o estudo TAILOR, o qual aleatorizou 222 pacientes com CPCNP estádio clínico IIIB ou IV, pósprogressão à quimioterapia baseada em platinas, sendo que todos os pacientes tiveram seus tumores genotipados e confirmados como EGFR selvagem. A randomização ocorreu entre docetaxel e erlotinibe. Os desfechos primários e secundários, sobrevida global e sobrevida livre de progressão, respectivamente, foram favoráveis ao uso de docetaxel: sobrevida global mediana foi 8,2 versus 5,4 meses a favor do uso de docetaxel (HR 0,73; p 0,05), e sobrevida livre de progressão 2,9 versus 2,4 meses (HR 0,71; p 0,02). A taxa de resposta também favoreceu o uso de docetaxel (15% versus 3%) 19. Críticas ao estudo TAILOR incluem a presença de alguns desbalanços na randomização, com um número maior de pacientes com variáveis de pior prognóstico para o braço erlotinibe (fumantes e histologia epidermoide) e a resposta não usual ao docetaxel em segunda linha (taxa de resposta de 15%, com 5% de respostas completas). No entanto, outros estudos apontam para a superioridade do uso de quimioterápico para os pacientes portadores de CPCNP EGFR selvagem em segunda linha ou posteriores, sendo duas metanálises 14,20 e um estudo aleatorizado japonês (DELTA) 21. A metanálise chinesa incluiu 23 estudos e mais de pacientes e mostrou HR 1,23, para sobrevida mediana, desfavorável ao uso de EGFR-TKIs na população EGFR selvagem. A despeito de não haver dados de comparação de EGFR-TKI versus placebo em linhas subsequentes à platina em pacientes portadores de EGFR selvagem e sem performance para quimioterapia citotóxica, os dados em primeira linha, neste cenário, são negativos. O estudo TOPICAL 22 aleatorizou 770 pacientes com CPNPC, estádio clínico IIIB e IV, previamente não tratados, entre erlotinibe e placebo. Todos os pacientes foram considerados inelegíveis para quimioterapia citotóxica, por performance ruim (ECOG-PS 2) ou por presença de múltiplas comorbidades. O estudo foi negativo, não demonstrando superioridade em termos de sobrevida global para erlotinibe versus placebo. Dos 770 pacientes, 58% foram testados para presença de mutação ativadora do EGRF. Assim como na população geral, os pacientes com EGFR sabida- 28 maio/junho 2014 Onco&

3 mente selvagem não tiveram benefício do uso do EGFR-TKI. Logo, para pacientes portadores de CPCNP EGFR selvagem, assim como é proscrito o uso de EGFR-TKIs em primeira linha, o acúmulo de evidências demonstra não ser benéfico o uso desta classe em segunda linha ou subsequentes. Para pacientes com performance adequada, o tratamento citotóxico parece ser a melhor opção. Associação terapêutica de EGFR-TKIs e quimioterapia Pelos dados disponíveis, a administração concomitante de EGFR- TKIs e quimioterapia citotóxica não parece ser superior ao uso isolado de EGFR-TKIs na população com adenocarcinoma mutegfr. No estudo CALGB 30406, nos 66 pacientes portadores de adenocarcinoma mutegfr, não houve diferença no tratamento de primeira linha com quimioterapia mais erlotinibe, versus erlotinibe isolado, em termos de sobrevida livre de progressão (17,2 e 15,7 meses) ou sobrevida global (39 e 31,3 meses) 23. A associação sequencial (ou intercalada) de quimioterapia e EGFR- TKI foi investigada em dois estudos. No estudo FASTACT-2, 451 pacientes foram aleatorizados entre gencitabina dias 1,8 e platina dia 1, seguido de erlotinibe dias 15 a 28, ou a mesma quimioterapia mais placebo, seguido de erlotinibe na progressão. O endpoint principal foi sobrevida livre de progressão, maior no braço experimental (7,6 versus 6,0 meses; HR 0,57; p<0,001). Nos pacientes com tumores mutegfr, houve ganho de sobrevida global a favor do braço experimental (31,4 versus 20,6 meses; HR 0,48; p 0,0092)24. O benefício da estratégia intercalada é restrita aos pacientes com tumores mutegfr 24,25. Eventualmente, num paciente com alta probabilidade de adenocarcinoma mutegfr, onde há necessidade de elevada resposta em curto intervalo de tempo, pode ser considerada esta estratégia de intercalar quimioterapia e EGFR-TKI. Como proceder nos pacientes que apresentam mutações raras do EGFR? E no achado de T790M na biópsia inicial? Mutações raras no EGFR, definidas como aquelas encontradas nos exons 18 e 20, são eventualmente encontradas numa frequência de até 10% 26. Entre as mutações no exon 20, T790M está relacionada a resistência aos EGFR-TKIs de primeira geração. Quando tais mutações são detectadas em amostras de pacientes não previamente tratados, a seleção de tratamento ainda não está bem estabelecida. Dados disponíveis sugerem o uso de quimioterapia sistêmica nos pacientes com mutações T790M de novo. Elas parecem ocorrer mais frequentemente com L858R e a resposta aos EGFR-TKIs de primeira geração é bastante limitada 27. Já para as outras mutações raras, os melhores dados favorecem o uso de afatinibe (ainda não disponível no Brasil), de acordo com os dados do estudo LUX-Lung 311. No caso de se optar de tratar tais pacientes com EGFR-TKIs de primeira geração (erlotinibe ou gefitinibe), sugerimos observação muito próxima. Estratégias na progressão da doença no paciente com adenocarcinoma mutegfr A despeito da alta taxa de resposta apresentada pela maior parte dos pacientes portadores de adenocarcinoma mutegfr, invariavelmente esses indivíduos apresentarão progressão de doença em um intervalo mediano de 12 a 16 meses. Os mecanismos responsáveis pela resistência incluem o desenvolvimento de segunda mutação pontual no exon 20, mutação T790M, a qual explica aproximadamente 50-60% das resistências; amplificação do MET, presente em 5-10% das resistências; e situações mais raras responsáveis por 5% ou menos das resistências como mutações no PI3KCA, mutações em BRAF, transformação de histologia tumoral para tumores de pequenas células, entre outras. Em cerca de 35% dos casos a causa da resistência é desconhecida 28,29. A realização de biópsia no momento e sítio de progressão, especialmente em casos de progressão sintomática, nos permite compreender melhor a causa de resistência ao EGFR-TKI e possivelmente, em curto período de tempo, nos permitirá desenhar os tratamentos de segunda linha de maneira mais adequada. Atualmente recomenda-se que na vigência de progressão o paciente seja avaliado quanto à forma de progressão, a qual é dividida em progressão assintomática/indolente; progressão sintomática em múltiplos sítios e progressão em sítio único, no qual se inclui progressão em SNC isolada. Num estudo retrospectivo, 227 pacientes com tumores com mutegfr e progressão à primeira linha com EGFR-TKIs foram classificados em progressão dramática, progressão gradual e progressão local exclusiva. Foram usados como variáveis para separação das coortes os dados de duração do controle da doença em primeira linha, evolução da carga tumoral medida por imagens seriadas e sintomas clínicos. Dos 42 pacientes classificados como progressão gradual (coorte de maior sobrevida global mediana, 39,4 meses), a manutenção dos EGFR-TKIs foi superior à troca de tratamento para quimioterapia (39,4 versus 17,8 meses) 30. Reforçam a estratégia de manutenção do EGFR-TKIs para progressões assintomáticas os dados de flare tumoral apresentado quando da retirada do EGFR-TKI 31, assim como os dados de resposta, ao menos por PET-CT, quando da reexposição a esses agentes em pacientes previamente tratados 32. Para pacientes com progressão sintomática em múltiplos sítios, a estratégia de troca de tratamento para agente citotóxico é a recomendada. A adição de algum EGFR-TKI à quimioterapia citotóxica clássica neste cenário pós-progressão está sendo mais bem avaliada no estudo IMPRESS (NCT ). Na progressão exclusiva em sítio único, incluindo sistema nervoso central, recomendamos tratamento local para a progressão isolada e manter o EGFR-TKI como tratamento sistêmico. Se a progressão exclusiva ocorrer sob a forma de carcinomatose meníngea, sugere-se o uso de EGFR-TKI em doses elevadas, com o intuito de atingir a biodisponibili- Onco& maio/junho

4 A sobrevida global, aumentada em comparação com os pacientes com tumores EGFR selvagem, é garantida com a administração sequencial com quimioterapia dade liquórica necessária para o efeito da droga 33,34. Estratégias em estudos que parecem ser promissoras para o combate a resistência envolvem o bloqueio combinado vertical de EGFR com TKI e anticorpo monoclonal dirigido ao EGFR; bloqueio combinado do EGFR com EGFR-TKI e do c-met quando da hiperexpressão deste último; EGFR-TKI de terceira geração (como AZD9291), especificamente desenhados para a mutação T790M. Em conclusão, o advento das terapias direcionadas ao EGFR nos pacientes portadores de adenocarcinoma mutegfr é associado a um enorme benefício terapêutico e deve ser administrado o mais cedo possível, com ganhos em termos de sobrevida livre de progressão, taxa de resposta e qualidade de vida. A sobrevida global, aumentada em comparação com os pacientes com tumores EGFR selvagem, é garantida com a administração sequencial com quimioterapia. Estudos em andamento pretendem esclarecer a melhor tomada de decisão nas mutações raras e como superar a resistência aos EGFR- TKIs de primeira geração. Referências bibliográficas: 1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN Int J Cancer 127: , Caires-Lima R, Takahashi TK, Mak MP, et al. Referral of lung cancer patients to specialized clinical oncology care: Instituto do Cancer do Estado de São Paulo. In: 5th Latin American Conference on Lung Cancer, 2012, Rio de Janeiro. J Thorac Oncol 7S: 111, Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350: , Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al. 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