Adjuvância. Doença Irressecável

Transcrição

1 CENTRO ESPECIALIZADO DE ONCOLOGIA DE FLORIANÓPOLIS. Quimioterapia adjuvante e Neoadjuvante do Câncer de Pulmão localmente avançado Marcelo Collaço Paulo

2 Não tem conflito de interesse.

3 Câncer do Pulmão Estágio I III % chance de recorrência e morte após ressecção completa. Existe algo que se possa fazer para reduzir o número de mortes?

4 Modelos de recidiva em NSCLC 60

5 EC III Doença Ressecável Adjuvância Doença Irressecável Tratamento Combinado Neoadjuvante

6 Estigma do Estágio III Estágio - III A Tratamento adjuvante junto com estágio I e II Estágio III A Tratamento neoadjuvante Estágio III A Tratamento Quimio/Radio Estágio - III B seco Tratamento junto com doença metastática.

7 Estágio III 1 ) Adjuvante pós cirurgia 2 ) Adjuvante pós tratamento locoregional QT/RDT Consolidação Manutenção

8 Quimioterapia adjuvante IALT Estágios incluídos N= % IA 25% IB, 25% II, ANITA N= 840 CALGB N= 344 NCIC (JBR.10) N= % IIIA IB 35% II 30% IIIA 35% Regime CIS + Navelbine ou Etoposide Cisplatin + Navelbine IB Carboplatin + Taxol IB 45% II 55% Cisplatin + Navelbine Benefício Sobrevida 5a 44.5% vs. 40.4% 51%vs 43% 71% vs 59% 4a 69% vs 54%

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10 5.1 %

11 4.1 %

12 CÂNCER DE PULMÃO Razões para seguir o IALT 90 % dos pacientes se submetem ao máximo do sacrifício pelo mínimo do beneficio. Benefício encontrado é semelhante aos para câncer do Colon e Mama. Como omitir os resultados apresentados? Racional? Discutir com o paciente os riscos e benefícios do tratamento.

13 IALT: Sobrevida em 8 anos ASCO 2008

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15 ECR pós Metanálise 1995 UFT (JCO 1996) Metanálise JCO 2005 IALT ASCO 2003 NEJM 2004 CALGB 9633 ASCO 2004 LACE JCO 2008 INT ALPI BLT 2004 JBR. 10 ANITA JNCI 2003 NEJM 2005 Lancet Oncol Metanálise BMJ PignonJCO/2008

16 LACE metanálise 5 RCTs (4,584 patients) ALPI BLT IALT JBR.10 ANITA Survival (%) Chemotherapy No chemotherapy Absolute difference at 3 years: at 5 years: 3.9% + 1.5% 5.3% + 1.6% ,4% > 6 Time from randomization (Years) PignonJCO/2008

17 LACE Conclusões 11 % redução do risco de morte 5,4 % benefício absoluto Sobrevida 5 anos ( P = 0,005) 5,8 % Benefício absoluto na DFS em 5 anos ( P= ) 19 mortes por QT ( 0,9 % ) Número excessivo de mortes no grupo Qt adjuvante nos primeiros 6 meses.( Pulmonar/Cardiovascular CDDP? ) A Quimioterapia provavelmente prejudicial nos pacientes PS = 2 Esquema com Cisplatino e Navelbine teve benefício marginal. (dose CDDP ) P = 0.07 DFS Pignon/JCO/ 2008

18 LACE Metanalise Questionamentos Quimioterapia adjuvante 9 % não receberam quimioterapia 14 % receberam sómente 1 ciclo 33% 10 % receberam 2 ciclos 59 % receberam < 240 mg/m2 CDDP ( 3 ciclos ) Pignon JCO / 2008

19 Quimioterapia Adjuvante Doença localmente avançada Tratamentos Biológicos Alvo Específico

20 Phase III randomized trial of adjuvant chemotherapy with / without bevacizumab in completely resected stage IB-IIIA IIIA NSCLC (ECOG1505/BO19731) ELIGIBLE: Resected IB (>4cm)-IIIA Lobectomy No prior chemo No planned XRT No h/o CVA/TIA No ATE w/in 12 mo STRATIFIED: Stage Histology Gender Type of Chemo RA ND O M I Z E Chemotherapy X 4 cycles Chemotherapy x 4 cycles Plus Bevacizumab X 1 year Primary Endpoint: Overall Survival

21 RADIANT: Erlotinib adjuvant trial Stage Ib-IIIa EGFR +ve Complete resection No radiotherapy N = cycles of standard platinum-based chemotherapy (optional) R 2 1 Erlotinib 150mg p.o. once daily for 2 years Stratified by: country; adjuvant CT; histology; stage; smoking status; EGFR status Placebo Primary endpoint = disease-free survival (all patients, IHC+ve and/or FISH+ve) Co-primary = DFS in FISH+ve (US); TBC in Europe Secondary endpoints: OS, safety, biomarkers Status: 1st patient entered 09/2006, 1. interim 1Q11, 2. interim 2Q12, final analysis 3Q13

22 Tratamento Pré vs Pós Operatorio ASCO 2009

23 Indução da quimioterapia vs quimioterapia pós operatória no NSCLC Vantagens 90 % dos pacientes recebem dose planejada vs 60 % - 70% dos tratamentos adjuvantes. Redução do estadiamento obtido em 50 % dos casos levando a maior número de ressecções. Teste de sensibilidade a quimioterapia. Tratamento precoce das micrometástases.

24 Indução de Quimioterapia vs Quimioterapia pós operatória em NSCLC Desvantagens Estadiamento Sub ótimo (clínico) Progressão / Retardo da possibilidade Cirúrgica. Toxicidade da Quimioterapia pode ter impacto negativo.

25 ASCO 2009

26 ASCO 2009

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30 Natch Trial Análise de sub grupo Sobrevida em 5 anos II QT ---- C 36 % T3N1 C QT 31 % Cirurgia 25 % WCLC 2009

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32 Tratamento do estágio IIIA N2 NSCLC Menos de 40 % dos pacientes com NSCLC são curados com cirurgia. Menos de 10 20% do estágio IIIA N2. IIIAO EXT. LOCAL Operável IIIAN2 A) Desconhecido antes da cirurgia. B) Conhecido antes da cirurgia. IIIA1 Incidental IIIA2 Intraoperatório Inoperável IIIAN2 ( doença volumosa) IIIA3 Pretoracotomia IIIA4 Bulky

33 Qual é o rol da quimioterapia no estágio IIIA N2 NSCLC? Quimioterapia de indução ou neoadjuvante?

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38 Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial Kathy S Albain et al DFS OS Lancet, 2009

39 Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial 429 pacientes 14 % resposta completa Aumento de 7 % na sobrevida do grupo operado sem diferença estatística Lancet 2009:374:379-86

40 Estágio III Resposta completa patológica (N0) representa aumento da sobrevida em pacientes com doença potencialmente ressecável?

41 B-18 OPERABLE BREAST CANCER OPERATION AC x 4 AC x 4 OPERATION

42 B-18 Disease-Free Survival % 60 pcr (n=88) 60 % 40 pinv (n=159) cpr (n=295) cnr (n=140) P= Year 0

43 B-18 Disease-Free and Overall Survival 100% 80% 60% 40% 20% P = 0.5 P = 0.8 Postop Preop n Year Events Postop Preop n Events Year

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46 Estratégia III A III A 3,4 Pacientes de baixo risco PET/ MED/UE Doença pouco volume Doença de grande volume QT/RDT concorrente 2 ciclos QT CDDP CDDP/ Etoposite 3 geração Gy IMRT QT indução UE < Mediastino Sem resposta Consolidação RDT Gy IMRT RDT Paliativa Volume pós QT Meerbeeck /Lung Cancer 65 ( 2009 )

47 Estágio III Qual é o tratamento ideal?

48 EORTC I IIIA N2

49 Câncer do Pulmão Como tratar estágio IIIA volumoso e o IIIB?

50 Chemotherapy plus Radiotherapy Compared with Radiotherapy Alone in the Treatment of Locally Advanced, Unresectable, Non-Small-Cell Lung Cancer A Meta-Analysis Robert S. Pritchard, MD, MS and Stephen P. Anthony, DO Conclusion: The addition of chemotherapy to radiotherapy improves survival in patients with locally advanced, unresectable, non-small-cell lung cancer. The absolute benefit is relatively small, however, and should be balanced against the increased toxicity associated with the addition of chemotherapy.

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53 Estágio IIIB Adjuvante Consolidação Manutenção

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60 Phase III Study Comparing Cisplatin Plus Gemcitabine With Cisplatin Plus Pemetrexed in Chemotherapy-Naive Patients With Advanced-Stage Non Small Small-Cell Lung Cancer Giorgio Vittorio Scagliotti et al JCO 2008; 26:3543

61 ? JCO 2008; 26:3543

62 Where are we with maintenance chemotherapy in NSCLC? ASCO 2009

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64 ASCO 2009

65 Resultado Sobrevida Erlotinib meses Placebo meses WCLC 2009

66 ASCO 2009

67 Qual é a onda na Oncologia? Manutenção no Câncer de Pulmão Você vai entrar nesta onda ou vai ficar de fora?

68 Estágio III Conclusões

69 Estágio III Recomendações

70 Recomendações 01 Doença T3N1. Cirurgia seguido de Quimioterapia Adjuvante ( Cisplatino ). Doença T3N1 não candidata a cirurgia a Quimioradioterapia concorrente está indicada caso PS permita.

71 Recomendações 02 A ótima sequência do tratamento adjuvante quimioterapia e radioterapia é desconhecida. O esquema seqüencial apresenta menor toxicidade.

72 Recomendações 03 Estágio III ressecados : Quimioterapia Adjuvante com cisplatino (Doublet) em pacientes com condições clínicas aceitáveis.

73 Recomendações 04 Estágio III irresecável recomenda-se concorrente Quimioradioterapia com doses standard de cisplatino esquema doublet para pacientes em condições clínicas e adequado Performance Status. Regime ótimo não é bem definido, mas a sugestão para a combinação de cisplatino e etoposide ( SWOG ). ( 2 ciclos de concorrente cisplatino 50 m/m2 dia 1, 8,29 e 36 + Vp m/m2 dias 1 a 5 e 29 e 33 ) + RDT 60 Gy ínicio dia 1.

74 Recomendações 05 A consolidação com quimioterapia não é recomendada. Para pacientes que não toleram o tratamento concorrente a indicação de tratamento sequencial. Quimioterapia seguido de Radioterapia ou Radioterapia Isolada. Caso de pacientes com risco prévio de toxicidade pulmonar. Indução de quimioterapia com subsequente concorrente quimioradioterapia caso haja resposta.

75 Recomendações 06 A indução de Quimioradioterapia seguido de cirurgia em pacientes selecionados com cirurgia do tipo lobectomia.

76 Muito Obrigado!

77 Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial Lancet 2009:374:379-86

78 Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial Lancet 2009:374:379-86

79 Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial Lancet 2009:374:379-86

80 NÃO PEQUENAS CÉLULAS ESTADIO NA APRESENTAÇÃO EC I 24% EC II 7% EC III 31% EC IV 38%

81 Localmente avançado- EC III TNM 2002 TNM 2009 IIIA T3N1M0 T1-3N2M0 IIIB T1-3N3M0 T4N0-3M0 DP+ T3(>7cm)N0M0 T4N0-1 Outro nódulo em pulmão ipslateral III (IV) DP+ IV Nódulos no mesmo lobo T3

82 B-18 Nodal Response 100% 80% 60% NEG 40% POS 20% P < % Post Pre

83 Estágio III Qual é o melhor? Quimioterapia + Radioterapia Quimioterapia cirurgia Quimioterapia + Radioterapia Cirurgia

84 IALT Estadio Patológico controle peci 36% 37% Quimioterapia Grupo de pecii 25% 24% peciii 39% 39% CEC 46% 47% Adenocarcinoma 41% 39%

85 Estágio III Papel das drogas alvo específico na adjuvancia dos tumores localmente avançados

86 Stage III patients in Adjuvant Trials Stage IA=12% IB=32% II=26% IIIA=18% ANITA IALT NCI-C CALGB Not Tested Positive Negative* *Failed to retain significant differences on subset analysis

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88 Quimioterapia adjuvante IA IB II III ALPI IALT (40% IIIA) JBR.10 ANITA (35% IIIA) CALGB Não testado Positivo Negativo Indeterminado

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94 Intergroup 0139/RTOG 9309 Progression-Free Survival by Treatment Arms 100 % Alive without Progression / Logrank p = Hazard ratio = 0.77 (0.62, 0.96) CT/RT/S 159/202 CT/RT 172/194 / /// / // / / / // / / // / / / / / / / / Months from Randomization Failed/Total

95 Intergroup 0139/RTOG 9309 Overall Survival by Treatment Arms 100 Dead/Total 75 CT/RT/S 145/202 CT/RT 155/194 % Alive Logrank p = 0.24 Hazard ratio = 0.87 (0.70, 1.10) Months from Randomization

96 INT 0139 Overall Survival of Pneumonectomy Subset versus Matched CT/RT Subset % Alive MS / 3 yr OS 5 yr OS CT/RT/S 19 mos. 36% 22% / CT/RT 29 mos Months from Randomization / 45% 24% Dead/Total CT/RT/S 38/51 CT/RT 42/51 logrank p = NS / / / / / / /

97 100 INT0139 Overall Survival of the Lobectomy Subset versus Matched CT/RT Subset 75 Dead/Total CT/RT/S 57/90 CT/RT 74/90 % Alive 50 /// Logrank p = // / / / / / / / / 25 0 CT/RT/S CT/RT MS 34 mos. 22 mos. 5 yr OS 36% 18% / / / / / / / Months from Randomization / /

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100 Câncer do Pulmão 4 Estudos importantes de tratamento adjuvante, Grande número de pacientes.

101 IALT Sumário Ganho absoluto de 4,1% (40,4 44,5%) p<0,03 na sobrevida em 5 anos. Ganho absoluto de 5,1% (34,3 39,4%) p<0,003 no tempo-livre-de doença em 5 anos. Toxicidade letal: 0,8%. ASCO 2003

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103 Recomendações 07 T4N1 Pacientes com nódulos em diferentes lobos no pulmão ipsilateral (classificação nova T3 ) Quimioterapia adjuvante caso cirurgia seja realizada com sucesso. a Concorrente Quimioradioterapia para tumores T4 irresecáveis.