RELATÓRIO DE AVALIAÇÃO PRÉVIA DO MEDICAMENTO PARA USO HUMANO EM MEIO HOSPITALAR

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1 RELATÓRIO DE AVALIAÇÃO PRÉVIA DO MEDICAMENTO PARA USO HUMANO EM MEIO HOSPITALAR DCI crizotinib N.º Registo Nome Comercial Apresentação/Forma Farmacêutica/Dosagem PVH PVH com IVA Titular de AIM cápsulas doseadas a 200 mg Xalkori cápsulas doseadas a 250 mg * Os preços foram comunicados aos Hospitais do Serviço Nacional de Saúde * * Pfizer, Ltd. Data do relatório: 20/02/2018 Data de autorização de utilização: 28/12/2017 Duração da autorização de utilização 2 anos Estatuto quanto à dispensa Medicamento Sujeito a Receita Médica Restrita, alínea a) do Artigo 118º do Decreto-Lei n.º 176/2006, de 30 de agosto Medicamento órfão: Sim Não Classificação Farmacoterapêutica: Inibidores das tirosinacinases Código ATC: L01XE16 crizotinib Indicações Terapêuticas constantes do RCM: Xalkori em monoterapia está indicado para: - o tratamento de primeira linha de adultos com cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) avançado com cinase do linfoma anaplásico (ALK) -positivo; - o tratamento de adultos com cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) avançado com cinase do linfoma anaplásico (ALK)-positivo previamente tratados; - o tratamento de adultos com cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) avançado com ROS1-positivo. Indicações terapêuticas para as quais foi solicitada avaliação: Xalkori em monoterapia está indicado para o tratamento de primeira linha de adultos com cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) avançado com cinase do linfoma anaplásico (ALK) positivo. Indicações terapêuticas para as quais esta avaliação é válida - tratamento de primeira linha de adultos com cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) não escamosas, avançado, positivo para a cinase do linfoma anaplásico (ALK). Nota: Algumas informações respeitantes ao medicamento podem ser revistas periodicamente. Para informação atualizada, consultar o Infomed. M-APH-003/6 1 / 5

2 1. CONCLUSÕES DA AVALIAÇÃO Existe indicação de valor terapêutico acrescentado (VTA) não quantificável de crizotinib face à terapêutica comparadora, pemetrexedo + cisplatina ou carboplatina, no tratamento de primeira linha de adultos com cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) não escamosas, avançado, positivo para a cinase do linfoma anaplásico (ALK). Na avaliação económica, os valores custo-efetividade incrementais associados à introdução do medicamento Xalkori (crizotinib) no arsenal terapêutico, assim como os resultados do impacto orçamental, foram considerados aceitáveis, depois de negociadas condições para utilização pelos hospitais e entidades do SNS, tendo em atenção as caraterísticas especificadas do medicamento e da doença em causa. 2. AVALIAÇÃO FARMACOTERAPÊUTICA Propriedades farmacológicas O crizotinib é uma pequena molécula seletiva inibidora do recetor da tirosina cinase (RTK) do ALK e das suas variantes oncogénicas (i.e., eventos de fusão do ALK e mutações do ALK selecionadas). O crizotinib é também um inibidor do Recetor do Fator de Crescimento do Hepatócito (HGFR, c-met) RTK, ROS1 (c-ros) e do Recepteur d Origine Nantais (RON) RTK. O crizotinib demonstrou inibição dependente da concentração da atividade da cinase do ALK, ROS1 e do c-met nos ensaios bioquímicos e inibiu a fosforilação e modulou os fenótipos dependentes da cinase em ensaios efetuados em células. O crizotinib demonstrou atividade inibitória de crescimento seletiva e potente e induziu apoptose em linhas de células tumorais exibindo eventos de fusão do ALK (incluindo proteína de equinoderme associada a microtúbulos 4 [EML4]-ALK e nucleofosmina [NPM]-ALK), eventos de fusão do ROS1 ou exibindo amplificação do locus do gene ALK ou MET. O crizotinib demonstrou eficácia antitumoral, incluindo atividade antitumoral citorredutora marcada, em ratinhos com xenotransplantes tumorais que expressavam proteínas de fusão de ALK. A eficácia antitumoral do crizotinib foi dose-dependente e correlacionou-se com a inibição farmacodinâmica da fosforilação das proteínas de fusão do ALK (incluindo EML4-ALK e NPM-ALK) em tumores in vivo. O crizotinib também demonstrou atividade antitumoral acentuada em estudos sobre xenotransplante em ratinhos, nos quais foram gerados tumores recorrendo a linhas celulares NIH -3T3 modificadas para expressar fusões chave do ROS1 identificadas em tumores humanos. A eficácia antitumoral do crizotinib era dose dependente e demonstrou uma correlação com a inibição da fosforilação do ROS1 M-APH-003/6 2 / 5

3 in vivo. Para informação adicional sobre o perfil farmacológico e farmacocinético, consultar o RCM disponível no Infomed. Pemetrexedo + cisplatina ou carboplatina Comparador selecionado Valor terapêutico acrescentado O comparador selecionado é o esquema de tratamento utilizado habitualmente na prática clínica no adenocarcinoma do pulmão (incluindo-se os portadores de rearranjo do gene ALK) e está validado para a respetiva indicação/população por evidência científica em relação à sua eficácia e segurança. Este comparador tem já decisão de financiamento para a indicação em avaliação, está comercializado e tem consumos reportados. A avaliação da eficácia e segurança comparativas de crizotinib no tratamento de primeira linha de adultos com CPNPC avançado ALK-positivo teve por base o estudo PROFILE O estudo PROFILE é um estudo aleatorizado, de fase 3, sem ocultação, comparando crizotinib com quimioterapia, em 343 doentes, no tratamento de primeira linha de adultos com cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) avançado com cinase do linfoma anaplásico (ALK)-positivo. Os doentes foram aleatorizados para receber crizotinib oral numa dose de 250 mg duas vezes por dia (n=172) ou para receber quimioterapia intravenosa [pemetrexedo 500 mg por metro quadrado de superfície corporal, mais ou cisplatina 75 mg por metro quadrado, ou carboplatina, alvo de área sob a curva de 5-6 mg por ml e por minuto, administrados a cada 3 semanas, um ciclo, e até seis ciclos (n= 171; 91 doentes recebendo pemetrexedo-cisplatina e 78 recebendo pemetrexedo-carboplatina)]. O composto de platina foi deixado à escolha do investigador. O parâmetro de avaliação primário foi a sobrevivência livre de progressão. Os parâmetros de avaliação secundários foram sobrevivência global, rácio de resposta objetiva, segurança, e patient-reported outcomes. O tratamento foi continuado até que se observasse progressão da doença (RECIST), desenvolvimento de efeitos tóxicos inaceitáveis, morte, ou retirada do consentimento. Foi permitida a continuação do crizotinib em caso de progressão da doença se, na opinião do investigador, o doente apresentava benefício clínico. Foi permitido o cross-over para o tratamento com crizotinib após progressão da doença nos doentes a receber quimioterapia. M-APH-003/6 3 / 5

4 A duração mediana do tratamento foi de 10,9 meses (intervalo 0,4 a 34,3) no grupo do crizotinib e de 4,1 meses (intervalo 0,7 a 6,2) no grupo da quimioterapia. O estudo foi interrompido precocemente por benefício. Na altura do cutoff a mediana da sobrevivência global era de 17,4 meses no grupo do crizotinib e de 16,7 meses no grupo da quimioterapia. A mediana da sobrevivência livre de progressão foi de 10,9 meses (IC95% 8,3 a 13,9) no grupo do crizotinib, e de 7,0 meses (IC95% 6,8 a 8,2) no grupo da quimioterapia (hazard ratio 0,45; IC95% 0,35 a 0,60; p<0,001). Não se observou qualquer diferença na sobrevivência global entre o grupo do crizotinib e o grupo da quimioterapia (hazard ratio 0,82; IC95% 0,54 a 1,26; p=0,36). A probabilidade de sobrevivência a 1 ano foi de 84% (IC95% 77 a 89) no grupo do crizotinib, e de 79% (IC95% 71 a 84) no grupo da quimioterapia. Após ajustamento para o cross-over com modelo rank-preserving structural failure time, o hazard ratio para morte com o crizotinib foi estatisticamente não significativo, com um valor de 0,60 (IC95% 0,27 a 1,42). Eventos adversos de grau 3 ou 4 mais frequentes no grupo do crizotinib incluíram elevação das transaminases (14% vs 2%), diminuição do apetite (2% vs 1%), diarreia (2% vs 1%), e prolongamento do QT no eletrocardiograma (2% vs 0%). Eventos adversos de grau 3 ou 4 mais frequentes no grupo da quimioterapia foram leucopénia (11% vs 15%), hiponatrémia (1% vs 2%), anemia (0% vs 9%), e trombocitopenia (0% vs 7%). Eventos adversos de grau 5 foram observados mais frequentemente no grupo do crizotinib (12% vs 2%) e incluíram progressão da doença (9% vs 1%). Embora a indicação aprovada no RCM de crizotinib seja para o tratamento de primeira linha de adultos com cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) avançado com cinase do linfoma anaplásico (ALK)-positivo, o estudo submetido (PROFILE 1014) apenas incluiu doentes com cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) não escamosas, avançado com cinase do linfoma anaplásico (ALK)-positivo. Assim, considerou-se que a demonstração de benefício apenas se aplica a esta sub-população (células não escamosas). M-APH-003/6 4 / 5

5 Assim, concluiu-se que existe indicação de que o crizotinib tem valor terapêutico acrescentado não quantificável na indicação tratamento de primeira linha de adultos com cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) não escamosas, avançado com cinase do linfoma anaplásico (ALK)-positivo. 3. AVALIAÇÃO ECONÓMICA Termos de comparação Tipo de análise Vantagem económica Crizotinib vs. pemetrexedo e cisplatina As medidas de consequências principais foram os anos de vida ganhos e os anos de vida ganhos ajustados pela qualidade de vida. Análise custo-efetividade De acordo com as conclusões farmacoterapêutica e farmacoeconómica, e atendendo aos resultados de custo efetividade incremental e do impacto orçamental, que foram considerados aceitáveis, depois de negociadas condições para utilização pelos hospitais e entidades do SNS, tendo em atenção as características específicas dos medicamentos e da doença em causa, admite-se a utilização do medicamento em meio hospitalar. 4. CONDIÇÕES CONTRATUAIS O acesso do medicamento ao mercado hospitalar foi objeto de um contrato entre o INFARMED I.P. e o representante do titular de AIM, ao abrigo do disposto no artigo 6.º do Decreto-Lei n.º 97/2015, de 1 de junho na sua redação atual. 5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Resumo das características do medicamento Xalkori 2. Solomon BJ et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014;371: M-APH-003/6 5 / 5