Tumores Neuroendócrinos

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1 I Simpósio Gastrointestinal Oncologia D Or Rio de Janeiro, 17 de maio de 2014 Tumores Neuroendócrinos Rui Weschenfelder Oncologia Clíinica

2 Declaração de conflitos de interesse De acordo com a resolução do Conselho Federal de Medicina n o 1595/2000 e Resolução da Diretoria Colegiada da ANVISA n o 96/2008, eu declaro que: Pesquisa Clínica: Como investigador, eu participo de estudo(s) clínico(s) patrocinado(s) )p pela(s) seguinte(s) empresa(s): Ipsen, Novartis Apresentações científicas: Como palestrante convidado, eu participo de evento(s) ()p patrocinado(s) )p pela(s) seguinte(s) empresa(s): Amgen, Bayer, Novartis, Merck, Roche, Sanofi Atividades de Consultoria: Como membro de Advisory Boards, eu participo de evento(s) () patrocinado(s) () pela(s) l() seguinte(s) () empresa(s): () Bayer, Lilly, Merck, Novartis, Roche

3 Declaração de potenciais conflitos de interesse

4 Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (TNE GEP) Não-Pancreáticos Pancreáticos Estômago Duodeno e Jejuno proximal Apêndice Íleo Cólon Reto Insulinomas Gastrinomas VIPomas Glucagonomas Produtores de ACTH Produtores de GH Não-funcionantes Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Tipo 4 Gastrinomas Somatostinomas Não-funcionantes Paragangliomas Gagliocíticos

5 TNE = Imunoistoquímica Sinaptofisina Cromogranina Ki-67

6 TNE: Epidemiologia J Clin Oncol 2008;26:3063 Pulmão 30% Intestino delgado 17% Reto 12% Cólon 8% Pâncreas 7% Estômago 5% Apêndice 4% Duodeno 2% Fígado 1% Timo 0,5% Pi Primário ái Oculto 14% 56% Gastroenteropancreáticos

7 Classificação: origem embrionária Foregut Midgut Hindgut Pulmão Estômago Duodeno Jejuno proximal Pâncreas Jejuno distal Íleo Apêndice Ceco Cólon Reto L-amino descarboxilase

8 Correlação: Sobrevida e Sítio Anatômico Bem e Moderadamente Diferenciados Não-Pancreáticos Pancreáticos Sobrevida Estômago 10 anos Duodeno e Jejuno proximal 8 anos Apêndice >20 anos Íleo 7 anos Cólon 10 anos Reto 20 anos 403 meses anos J Clin Oncol 2008;26:3063

9 Correlação: Diferenciação e Sobrevida Espectro de doenças Tumor neuroendócrino bem diferenciado Carcinoma neuroendócrino moderadamente diferenciado Carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado 10 anos 10 anos 5 anos 10 meses J Clin Oncol 2008;26:3063

10 Tratamento Localizada Regional Bem Diferenciados Cirurgia Cirurgia Cirurgia Técnicas ablativas Pouco Diferenciados Cirurgia +/- Quimioterapia Cirurgia +/-Quimioterapia Metastática Embolização Radiofármacos Imunoterapia Terapias alvo-celulares Análogos da somatostatina Quimioterapia Cirurgia(?) Técnicas ablativas(?) Embolização(?) Quimioterapia

11 TNEs: doença metastática Síndorme carcinóide Tumores neuroendócrinos bem diferenciados i d (Graus 1 e 2) Carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados (Grau 3) Não-Pancreáticos Pancreáticos

12 TNEs: doença metastática Síndorme carcinóide Tumores neuroendócrinos bem diferenciados i d (Graus 1 e 2) Carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados (Grau 3) Não-Pancreáticos Pancreáticos

13 História Natural dos Tumores Neuroendócrinos Tempo até o diagnóstico: 5 a 7 anos Morte Diarreia Sintomas abdominais vagos Flushing Metástases Crescimento do tumor primário Anos Vinik A, et al. Pancreas Nov;38(8):876-89

14 Síndrome Carcinóide: manifestações TNEs bem diferenciados Íleo distal (+ comum) Metástases hepáticas (>90%) Tríade Carcinóide Flush Facial Diarreia Asma L õ l d Lesões valvares em casos avançados (tricúspide e pulmonar) Coração Carcinóide

15 Síndrome Carcinóide Octreotida SC: mcg 3x/dia até controle da crise (máximo 1500 mcg/dia) IM: mg 1x/mês (manter dose SC por 14 dias) Lanreotida SC: mg 1x/mês (manter dose SC por 14 dias) 80% de sucesso Baixa toxicidade 1º mês: 30% pacientes efeitos-colaterais auto-limitados (náusea, diarréia, dor abdominal) Longo prazo: disglicemia, colelitíase (25% em 2 anos) N Engl J Med 1986;315:663 J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2768

16 Síndrome Carcinóide Interferon alfa Doença refratária 15-20% dos pacientes Estímulo de células T e bloqueio secretório Doses de 3-9MUI37 3-7x/semana Resgate em associação com octreotida Eficácia: 40-50% Toxicidade: febre (flu-like), mielossupressão e depressão. N Engl J Med 1983;309:129

17 Crise Carcinóide Emergência Médica Liberação súbita de grandes quantidades de hormônios ativos na circulação (grande volume tumoral): manipulação à beira do leito anestesia manipulação cirúrgica Arritmias, broncoespasmo grave, instabilidade hemodinâmica e confusão mental Prevenção: octerotida 300 mcg SC pré-procedimento Tratamento: octerotida 300 mcg EV bolus e mcg/hora em IVC (+/- plasma) Mt Sinai J Med 1994;61:349

18 TNEs: doença metastática Síndorme carcinóide Tumores neuroendócrinos bem diferenciados i d (Graus 1 e 2) Carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados (Grau 3) Não-Pancreáticos Pancreáticos

19 85 pacientes R Octreotida LAR 30 mg IM Placebo a cada 4 semanas

20 PROMID: desfecho primário (TPP) In the planned ITT analysis +8 meses Resposta objetiva: 0% = Estabilização de doença J Clin Oncol 2009;27:4656

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23 72 anos, cirrose alcoólica, TNE bem diferenciado G1, retroperitônio, primário oculto Octreotida LAR 30 mg Setembro/2009 Outubro/2010 Junho/2011

24 Quimioterapia: TNE Pancreáticos Protocolo N Resposta Sobrevida Global Estudo Estreptozocia + Doxorrubicina 16 6% NA Fluorouracil + Interferon 24* 21% 23 meses 1995 Estreptozocina + 5-Fluorouracil 84 39% 37 meses Doxorrubicina *Inclui pacientes com TNE não-pancreáticos J Clin Oncol 1995;13: Cancer 1999;86:944 J Clin Oncol 2004;22:4762 Respostas 20-30%

25 Fine RL, et al. Presented at: 2014 Gastrointestinal Cancers Symposium (Presscast); Abstract 179.

26 504 pacientes (310 pacientes para eficácia) Respostas 30% J Clin Oncol 2008;26:2124

27 Terapia-Alvo: TNE Pancreáticos Everolimus: inibidor mtor 410 pacientes Pancreáticos Bem ou moderadamente d diferenciados R Everolimus 10 mg QD Placebo N Engl J Med 2011;364:514

28 Terapia-Alvo: TNE Pancreáticos Sobrevida Livre de Progressão +5 meses Resposta 5% N Engl J Med 2011;364:514

29 Terapia-Alvo: TNE Pancreáticos Sunitinib: inibidor VEGFR, PDGFR, KIT 171 pacientes Pancreáticos Bem diferenciados R Sunitinib 37,5 mg QD Placebo 90% tratamentos prévios N Engl J Med 2011;364:501

30 Terapia-Alvo: TNE Pancreáticos 11,4 meses vs 5,5 meses Sobrevida Livre de Progressão +6 meses Resposta 9% N Engl J Med 2011;364:501 J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 4008)

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33 76 yo, hypertension, diabetes, anticoagulation, WD pnet G2, liver mets Jan/2011: progression on octreotide LAR 40 mg Cromogranin A: 460,0 ng/ml MGMT (PCR): negative for metilation

34 76 yo, hypertension, diabetes, anticoagulation, WD pnet G2, liver mets Octreotide 40 mg (mar/2010 to dec/2010): PD 177 Lu 800 mci (Mar/2011 to Sep/2011): SD Everolimus 5 mg/day (since Dec/2011): SD Oct/2011 Mar/2012 Mar/2013 Dec/2013 Cromogranin A (ng/ml): jan/11 460,0 jul/11 437,0 mar/12 361,0 mar/13 544,0

35 TNEs: doença metastática Síndorme carcinóide Tumores neuroendócrinos bem diferenciados i d (Graus 1 e 2) Carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados (Grau 3) Não-Pancreáticos Pancreáticos

36 Carcinomas pouco diferenciados: quimioterapia Protótipo: carcinoma de pequenas células de pulmão Índice proliferativo elevado: >90% Apresentação com múltiplas metástases Etoposide + Cisplatina Respostas 70% Sobrevida mediana: 10 meses Cancer 1991;68:227

37 Neuroendocrine Tumors Daily Challenge

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