Tratamento clínico do hepatocarcinoma

Transcrição

1 I Simpósio Gastrointestinal Oncologia D Or Rio de Janeiro,, 17 de maio de 2014 Tratamento clínico do hepatocarcinoma Rui Weschenfelder Oncologia Clíinica

2 Declaração de conflitos de interesse De acordo com a resolução do Conselho Federal de Medicina n o 1595/2000 e Resolução da Diretoria Colegiada da ANVISA n o 96/2008, eu declaro que: Pesquisa Clínica: Como investigador, eu participo de estudo(s) clínico(s) patrocinado(s) )p pela(s) seguinte(s) empresa(s): Ipsen, Novartis Apresentações científicas: Como palestrante convidado, eu participo de evento(s) ()p patrocinado(s) )p pela(s) seguinte(s) empresa(s): Amgen, Bayer, Novartis, Merck, Roche, Sanofi Atividades de Consultoria: Como membro de Advisory Boards, eu participo de evento(s) () patrocinado(s) () pela(s) l() seguinte(s) () empresa(s): () Bayer, Lilly, Merck, Novartis, Roche

3 Declaração de potenciais conflitos de interesse

4 JCO, 2014:

5 Hepatocarcinoma Doença complexa Multiplas l vias De sinalização SG 5a <5% Quimiorefratariedade Diagnóstico tardio em 80% Reserva hepática: Reserva hepática: limitante

6 Estadiamento BCLC e tratamento PS 0, Child-Pugh A HCC Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B Okuda 3, PS > 2, Child-Pugh C Very early stage (0) Single < 2 cm Carcinoma in situ Early stage (A) Single or 3 nodules < 3 cm, PS 0 Intermediate stage (B) Multinodular, PS 0 Advanced stage (C) Portal invasion, N1, M1, PS 1-2 Terminal stage (D) Single Portal pressure/bilirubin Increased 3 nodules 3 cm Associated diseases Normal No Yes Resection Liver transplantation RFA/PEI Curative treatments (30%); 5-yr survival: 40%-70% TACE Sorafenib RCTs (50%); 3-yr survival: 10%-40% Symptomatic (20%); survival < 3 mos Llovet JM, et al. JNCI. 2008;100(10):

7 Doxorubicina vs suporte Fase III ; n= 106; Tu irressecável Doxo: 60 75mg/m² cada 3sem Doxo Terapia suporte >25% regressão tu 8,3% % regressão tu = RP 3,3% 0 SGm (sem) 10,6sem 75sem 7,5sem p= 0, de 3 semanas Lai. Cancer 62(3):479, 1988

8 Sorafenibe: inibidor de TK Inibe a proliferação celular tumoral e a angiogênese tumoral Inibição: RAF-1, BRAF (via: Raf-MEK-ERK), VEGFRs 1, 2, 3 e PDGFR- Vias de sinalização celular mediadas por RAF-1 e VEGF são implicadas na patogênese molecular dos HCCs.

9 SHARP: Sorafenibe em CHC Fase III Duplo cego R SORAFENIBE A Em HCC avançado N 400mg 2xdia Não elegível para ou D 299pcts PD após tx local O Child-Pugh A: 97% 121 centros / 21 países Europa e Americas M I Z A Ç Ã O PLACEBO 400mg 2xdia 303pcts Estratificação: -Região -ECOG -Invasão vascular macroscópica (VP ou ramos): em 38% -Mets extrahepáticas em 51% (LN ou pulmão) Causas da DCPF: Virus hep C 29% Álcool 26% Virus hep B 19% Obj prim: OS e TPPsint 1:1 Não foi permitindo crossover antes da análise geral de SV Llouvet et al. N Engl J Med 359: , 2008

10 Estudo SHARP : resultados

11 Estudo SHARP : resultados Sorafenibe Placebo HR/ p OSm (m) 10,7 7,9 0,69 / <0,001 SV1ano 44% 33% / 0,009 TTPsint (m) 4,1 4,9 1,08 / 0,77 TTPradiol(m) 5,5 2,8 0,58 / <0,001 PFS em 4m 62% 42% RP 2% 1% / 0,05 DE 71% 67% / 017 0,17 Llouvet et al. N Engl J Med 359: , 2008

12 Estudo SHARP : resultados Llouvet et al. N Engl J Med 359: , 2008

13 Em HCC avançado Não elegível para ou PD após tx local Child-Pugh A: 97% 23 centros Asia-Pacifico Objs: OS, TTP, TPPsint Total : 226 pacientes R A N D O M I Z A Ç Ã O 2:1 SORAFENIBE 400mg 2xdia PLACEBO 400mg 2xdia Permitindo crossover Estratificação: -Região -ECOG -Invasão vascular macroscópica (VP ou ramos): em 35% -Mets extrahepáticas em 68% (LN ou pulmão) Causas da DCPF: Virus hep B :+/-74% Virus hep C: +/-7% Cheng A-L et al. Lancet Oncol 10:25-34, 2009

14 Estudo Asiático Sorafenibe Placebo HR/ p OSm (m) 6,5 4,2 0,68 / <0,014 SV 6meses 53% 36,7% TTPsint (m) 3,5 3,4 / 0,5 TTP (m) 2,8 1,4 0,57 / 0,0005 RP 3,3% 1,3% DE 54% 27,6% Cheng A-L et al. Lancet Oncol 10:25-34, 2009

15 Estudo Asiático Cheng A-L et al. Lancet Oncol 10:25-34, 2009

16 Temos dados de Sorafenibe em Child Pugh hb?

17 Sorafenibe em Child Pugh B Efeitos adversos Child-Pugh A Child Pugh B EA sério 52% 68% Fase II 137 pcts Fadiga Diarreia 41% 59% 37% 47% Dose padrão SMP 30% 13% bilirrubina 18% 40% Encefalopatia 2% 11% Piora ascite 11% 18% Tempo de tto 25 semanas 13 semanas Descontinuação 31% 21% de dose 31% 21% TTP 21semanas 13semanas Abou-Alfa, JCOl26:abst 4518, 2008 SG 41semanas 14semanas

18 Sorafenibe em Child Pugh B GIDEON trial : Global Investigation of therapeutic decision in HCC and of its treatment with Sorafenib 2ª análise interina: Prospectivo, observacional Avalia: segurança e eficácia de SORAF na prática real Jan 2009 Dez 2010; 3322 pcts ; 39 países Marrero et al. J Clin Oncol 29:abst 4002, 2011

19 Tratamento combinado com Sorafenibe?

20 CHC: Terapias alvo em estudos fase III Targeted Population Phase III Comparison Adjuvant Prevent recurrences 1. Sorafenib vs placebo NEGATIVE: 2. Retinoids vs placebo Intermediate HCC Improve TACE 1. TACE ± sorafenib 2. TACE ± brivanib Advanced HCC First line: 1. Sorafenib ± erlotinib 2. Sorafenib vs brivanib 3. Sorafenib vs sunitinib 4. Sorafenib vs lifitinib 5. Sorafenib ± Y90 6. Sorafenib ± doxorubicin Second line: 1. Brivanib vs placebo 2. Everolimus vs placebo 3. Ramucirumab vs placebo ASCO 2010

21 Child A ECOG 0 1 Fase II rmz n= 96 Obj prim: TPP R A DOXORUBICINA 60mg/m² D1 N + SORAFENIBE 400mg VO 2xdia D por 6 ciclos O M I Z A Ç Ã O DOXORUBICINA 60mg/m² D1 + PLACEBO por 6 ciclos Doxo : até dose de 360mg/m² Sorafenibe Placebo # Análise precoce não planejada por comitê independente Abou-alfa. JAMA 304(19):2154, 2010

22 Doxorubicina + Sorafenibe: resultados Doxo+ Doxo+ p Sorafenibe Placebo TPP 6,4m 2,8m 0,02 SGm 13,7m 65m 6,5m 0, SLPm 6,0 m 2,7m 0,006 RO 4% 2% Proporção de redução do tumor 62% 29% Toxicidade = similar Abou-alfa. JAMA 304(19):2154, 2010

23 CALGB 80802: em andamento Child A ECOG 0-2 R A N D O M I Z A Ç Ã O 1:1 Doxorubicina 60mg/m² D1 cada 3sem Sorafenibe 400mg VO 2xdia 6 ciclos Sorafenibe 400mg VO 2xdia 6 ciclos Sorafenibe 400mg VO 2xdia Sorafenibe 400mg VO 2xdia Obs: Dose total doxo= 360mg/m² e em situações especiais * até 450mg/m² * Beneficio da terapia com FE normal em MUGA

24 Algo além do Sorafenibe?

25 Além do Sorafenibe.. Estudo Linha Drogas SGm Resultado Cheng N: 1074 BRISK N: a Sunitinibe vs Sorafenibe 7,9/10,2 DELETÉRIO 1 a Brivanib vs Sorafenibe 9,5/9,9 NEGATIVO EACH 1 a FOLFOX vs Doxorrubicina 64/49 6,4/4,9 NEGATIVO N: 371

26 O que fazer após progressão com Sorafenibe?

27 HCC: Terapias alvo em estudos fase III Targeted Population Phase III Comparison Adjuvant Prevent recurrences 1. Sorafenib vs placebo 2. Retinoids vs placebo Intermediate HCC Improve TACE 1. TACE ± sorafenib 2. TACE ± brivanib Advanced HCC First line: 1. Sorafenib ± erlotinib 2. Sorafenib vs brivanib 3. Sorafenib vs sunitinib 4. Sorafenib vs lifitinib 5. Sorafenib ± Y90 6. Sorafenib ± doxorubicin Second line: 1. Brivanib vs placebo 2. Everolimus vs placebo 3. Ramucirumab vs placebo

28 MET MET é o único receptor de TK conhecido para fator de crescimento de hepatócito (HGF) Implicado na proliferação tumoral, motilidade, migração, invasão Frequentemente desregulado no CHC Envolvido no crescimento tumoral e angiogênese em modelos pré clinicos Correlacionado com prognóstico ruim em CHC submetidos a ressecção, metástases e SG L. Rimassa, ASCO 2012

29 Tivantinib CHC avançado Child A, 107p Progressão ou intolerância a 1ª linha de terapia sistêmica. Fase II Obj 1 = TPP Nos subg: status MET, HCV/HBV, TIVANTINIB Estratificação: R ECOG 2:1 Invasão vascular Placebo Tivantinib = peq. molécula, inibidor seletivo do MET L. Rimassa, ASCO 2012

30 Resultados todo grupo: TPP L. Rimassa, ASCO 2012 SG ; 6,6 vs 6,2m ; HR 0,90 p=0,63

31 Resultados grupo MET high: SG L. Rimassa, ASCO 2012

32 Cabozantinib (XL 184) RP ou RC Extensão aberta Carbozantinib Descontinuar HCC Avançado Estadiamento Semana 12 DE Rmz cego: Carbozantinib vs Placebo 1:1 Unblind na progressão Descontinuar PD Tratamento em estudo Fase II CHC avançado, Child A, 41p Obj : eficácia: RR e SLP e segurança 73% dos p = doença extrahepática Resp parcial 5% DE 78% Pcts placebo podem Crossover na progressão Cabozantinib = inibe MET e VEGFR2 C. Verslype, ASCO abst 4007, 2012

33 Resultados: SG e RR Conclusão: 78% de regressão tumoral e 4,4m de SLP, SG 15m C. Verslype, ASCO abst 4007, 2012

34 Novos agentes, novas estratégias

35 Como realizar tratamento sistêmico? Grupo multidisciplinar Status do paciente Comorbidades / DCPF Resposta a tratamentos anteriores Sintomatologia Velocidade de progressão/ biologia tumoral Marcadores moleculares

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