CÂNCER COLORRETAL METASTÁTICO: tratamento com medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais) - Bevacizumabe

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1 CÂNCER COLORRETAL METASTÁTICO: tratamento com medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais) - Bevacizumabe Silvinato Almeida [Digite o nome da empresa] [Escolha a data]

2 2 CÂNCER COLORRETAL METASTÁTICO: tratamento com medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais) - Bevacizumabe Antonio Silvinato de Almeida Filho Isabela da Silveira Pedreira João Conrado Bueno dos Reis João Guilherme Zetula Marcondes Wanderley Marques Bernardo Diagramação: Ana Paula Trevisan

3 3 INTRODUÇÃO Os anticorpos monoclonais são imunoglobulinas altamente específicas para a ligação e atuação sobre determinadas moléculas. Ao identificar e ligar-se às suas proteínas-alvo, apresentam a possibilidade de alterar a ação destas moléculas com relevante função no processo de carcinogênese. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), uma glicoproteina difusível produzida por células normais e neoplásicas, é um regulador importante da angiogênese fisiológica e patológica, incluindo neoplasia 1. O bevacizumabe é um anticorpo IgG1 monoclonal recombinante humanizado que se liga e inibe a atividade biológica do fator A de crescimento

4 4 endotelial vascular (VEGF-A) ao impedir a sua ligação ao VEGFR-1 e VEGFR OBJETIVO Identificar a melhor evidência disponível na atualidade, relacionada ao uso do bevacizumabe em pacientes com câncer de colorretal metastático. MATERIAL E MÉTODO DÚVIDA CLÍNICA Pacientes com câncer colorretal metastático tem benefício com o uso do bevacizumabe?

5 5 PERGUNTA ESTRUTURADA A dúvida clínica é estruturada através dos componentes do P.I.C.O. (P (Paciente); I (Intervenção); C (Comparação); O ( Outcome )) BASES DE INFORMAÇÃO CIENTÍFICA CONSULTADAS Primária: PubMed-Medline, Lilacs Secundária: Biblioteca Cochrane ESTRATÉGIAS DE BUSCA DA EVIDÊNCIA PUBMED-MEDLINE

6 6 Estratégia: ((Colorectal Neoplasms) AND (Antibodies, Monoclonal OR bevacizumab) AND Random* = 640 recuperados (Tabela 1) COCHRANE/Lilacs/BVS: ((Colorectal Neoplasms) AND (Antibodies, Monoclonal = 210 recuperados (Tabela 1) TRABALHOS RECUPERADOS BASE DE INFORMAÇÃO NÚMERO DE TRABALHOS Primária PubMed-Medline 640 Secundária Biblioteca Cochrane/Lilacs/BVS 210 Tabela 1 N o de trabalhos recuperados com as estratégias de busca utilizadas para cada base de informação científica CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DOS TRABALHOS RECUPERADOS

7 7 Segundo o desenho de estudo Só foram incluídos os trabalhos com desenho de estudo de Ensaio Clínico Randomizado (fase III). Segundo os componentes do P.I.C.O. Paciente Pacientes com câncer colorretal metastático Intervenção Quimioterapia com bevacizumabe Comparação Quimioterapia sem bevacizumabe ou placebo

8 8 Outcome (Desfecho) Sobrevida e eventos adversos (eficácia e segurança) Segundo o idioma Só foram incluídos trabalhos disponíveis na língua portuguesa, inglesa ou espanhola. Segundo a publicação Somente os trabalhos cujos textos completos estavam disponíveis foram considerados para avaliação crítica. TRABALHOS SELECIONADOS NA PRIMEIRA AVALIAÇÃO

9 9 Todos os trabalhos recuperados nas bases de informação primária e secundária foram avaliados; Nas bases primárias, após a primeira avaliação crítica, foram selecionados: PubMed-Medline (7) e Cochrane/Lilacs/BVS (zero); Na busca manual não foram selecionados trabalhos. EVIDÊNCIA SELECIONADA NA AVALIAÇÃO CRÍTICA Os trabalhos considerados para sua leitura em texto completo foram avaliados criticamente segundo os critérios de inclusão e exclusão, por Desenho de estudo, PICO, língua e disponibilidade do texto completo. De sete trabalhos considerados para avaliação crítica, nenhum foi excluído por indisponibilidade de texto completo.

10 10 Os trabalhos incluídos na avaliação são do período entre 2004 e Após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, a evidência selecionada foi expressa em Check-list apropriado de avaliação crítica (Tabela 2) Os ECR (fase III) foram classificados segundo o escore: JADAD 3 < 3 como inconsistentes (força 2b grau B), e escore 3, consistentes (força 1b grau A). Roteiro de Avaliação Crítica de Ensaios Clínicos Controlados Randomizados (Check-list) Dados do estudo Referência, Desenho de estudo, JADAD, força da evidência Seleção dos pacientes Critérios de inclusão e exclusão Cálculo da amostra Diferenças estimadas, poder, nível de significância, total de pacientes Pacientes Recrutados, randomizados, diferenças prognósticas

11 11 Randomização Descrição e alocação vendada Protocolo de tratamento Intervenção, controle e cegamento Desfechos considerados Principal, secundário, instrumento de medida do desfecho de interesse Seguimento dos pacientes Tempo, perdas, migração Análise Intenção de tratamento, analisados intervenção e controle Resultado Benefício ou dano em dados absolutos, benefício ou dano em média ou mediana, sobrevida em Hazard Ratio Tabela 2 Roteiro de Avaliação Crítica de Estudos Epidemiológicos (Check-list) EXPOSIÇÃO DOS RESULTADOS DA EVIDÊNCIA SELECIONADA Os resultados referentes à situação clínica considerada (Bevacizumabe no tratamento do câncer colorretal metastático) serão expostos individualmente, através dos seguintes itens: número de trabalhos selecionados (segundo os

12 12 critérios de inclusão), motivos principais de exclusão (tabela 3), questão clínica, descrição dos estudos incluídos e síntese da evidência disponível; As referências relacionadas aos trabalhos incluídos estarão dispostas no item referências bibliográficas; Os resultados serão definidos de maneira específica: a população, a intervenção, os desfechos, a presença ou ausência de benefício e/ou dano, e as controvérsias; Não será incluído nos resultados, questões relacionadas a custo; Os desfechos considerados serão limitados à eficácia e segurança das intervenções; Os resultados serão expostos preferencialmente em dados absolutos, risco absoluto, Hazard Ratio (HR) com o teste de significância Log rank test, número necessário para tratar (NNT), ou número para produzir dano (NNH);

13 13 Utilizou-se a Sobrevida Global (OS) mediana e a Sobrevida Livre de Progressão (PFS) mediana para comparar os grupos Resultados por estudo selecionado serão apresentados em anexos. RESULTADOS Paciente 1ª Seleção Incluídos Excluídos Motivos principais de exclusão Estudos que não atendem ao PICO;; Idioma; Desfechos intermediários; Câncer colorretal metastático Desenho não ECR fase III: Ensaios clínicos fase II, Ensaios clínicos não randômicos, coorte observacional, revisões narrativas ou sistemáticas; série de casos; guidelines; resumos de congresso; cartas e comentários;

14 14 análise post-hoc. Tabela 3 Número de trabalhos incluídos, excluídos e motivos de exclusão. QUESTÃO CLÍNICA 1 Pacientes com câncer colorretal metastático podem se beneficiar da quimioterapia associada ao bevacizumabe?

15 15 I. Primeira linha Bevacizumabe associado à QT baseada em irinotecano Guan ZZ, 2011 (A) Ensaio Clínico Controlado Randomizado (ECR) fase III que compara quimioterapia com mifl (Leucovorin 20 mg/m 2 em bolus d1 + Fluorouracil 500 mg/m 2 d1 + Irinotecano 125 mg/m 2 d1 uma vez por semana, durante 4 semanas (ciclos cada 6 semanas) mais bevacizumabe (5 mg/kg no dia 1 a cada duas semanas) com mifl, no tratamento de pacientes (N = 214) com câncer colorretal metastático (mcrc), irressecável e sem terapia prévia para doença metastática. Resultados do estudo: Sobrevida livre de progressão (PFS): A PFS mediana foi de 8,3 meses (IC95% = 7,4 = 8,9) no grupo mifl + Bevacizumabe versus 4,2 meses (IC95% = 3,7-4,9) no grupo mifl; HR = 0,44 (IC95% = 0,31-0,63); p < 0,001. Para um acréscimo

16 16 de 4,1 meses com a associação do bevacizumabe ao mifl é necessário tratar 3 pacientes (NNT = 3; IC95% = 2-6); Sobrevida global (OS): A OS mediana foi de 18,7 meses (IC95% = 15,8-19,6) para mifl + B e 13,4 meses (IC95% = 9,7-17,2); HR = 0,62 (IC95% = 0,41-0,95), p = 0,014. Para um acréscimo de 5,3 meses na sobrevida com a associação do bevacizumabe ao mifl é necessário tratar 6 pacientes (NNT = 6; IC95% = 3-55); Comparando mifl + B versus mifl houve um aumento dos eventos adversos hipertensão grau 3 (4% vs 0%), evento tromboembólico arterial (1% vs 0%) e perfuração gastrointestinal (1% vs 0%). Stathopoulos GP, 2010 (A)

17 17 ECR fase III randomizando 222 pacientes com mccr (fígado [46,5%], pulmão [9%], abdominal apenas [4,5%], múltiplas metástases [40%]), virgens de tratamento para doença metastática e submetidos previamente a cirurgia para ressecção do tumor primário. Um grupo recebeu quimioterapia com Leucovorin 200mg/m 2 d1, 5- fluorouracil 500 mg/m 2 d1 mais irinotecano 135 mg/m 2 d1 e adicionalmente bevacizumabe 7,5 mg/kg d1, cada 3 semanas. O segundo grupo recebeu o mesmo tratamento sem bevacizumabe. Foram planejados 8 ciclos. Resultados do estudo: Sobrevida global (OS): Não houve diferença na sobrevida entre os grupos Bevacizumabe versus Sem Bevacizumabe com significância estatística (OS mediana 22,0 meses [IC95% = 18,1-25,9] e 25,0 meses [IC95% = 18,1-31,9], respectivamente; Log rank test p = 0,1391. A quimioterapia associada ao bevacizumabe aumentou o risco de hipertensão (20,2% vs 0%), proteinúria (6,1% vs 0%), perfuração gastrointestinal (0,9% vs 0%) e hemorragia (2,6% vs 0%).

18 18 Hurwitz H, 2004 (A) ECR fase III que randomizou 813 pacientes portadores de mcrc, sem tratamento prévio para doença metastática, avaliou o tratamento quimioterápico com IFL (Leucovorin 20 mg/m² d1 + Fluorouracil 500 mg/m² d1 + Irinotecano 125 mg/m² d1 uma vez por semana, durante 4 semanas a cada 6 semanas) associado ao bevacizumabe (5 mg/kg a cada duas semanas) [n = 402] ou placebo [n = 411]. Resultados do estudo: Sobrevida livre de progressão (PFS): A PFS mediana foi de 10,6 meses no grupo IFL + bevacizumabe versus 6,2 meses no IFL + placebo; HR = 0,54; p < 0,001. Para um acréscimo de 4,4 meses na PFS mediana com o uso de bevacizumabe associado ao esquema IFL é necessário tratar 5 pacientes (NNT = 5);

19 19 Sobrevida global (OS): A OS mediana foi de 20,3 meses no grupo IFL + bevacizumabe versus 15,6 no IFL + placebo; HR = 0,66, p < 0,001. Para um acréscimo de 4,7 meses na sobrevida mediana com o uso de bevacizumabe associado ao esquema IFL e necessário tratar 7 pacientes (NNT = 7); o Nota: Este estudo não permite calcular o IC95% do NNT por não apresentar o IC95% do HR. Falta também o IC95% da PFS mediana dos grupos intervenção e controle. Eventos adversos: O IFL + B aumentou em 11% (NNH = 6-19) qualquer evento adverso grau 3-4 (principalmente por um aumento de hipertensão grau 3) e em 1,5% o risco de perfuração gastrointestinal (NNH = ). Bevacizumabe associado à QT baseada em oxaliplatina Saltz LB, 2008 (A)

20 20 ECR fase III, fatorial 2 x 2, que compara QT baseada em oxaliplatina (FOLFOX-4 ou XELOX) mais bevacizumabe (n = 699) com FOLFOX-4 ou XELOX mais placebo (n = 701). Foram incluídos pacientes com câncer cólon retal metastático (mcrc) e irressecável; sem terapia prévia sistêmica para mcrc ou tratamento anterior com oxaliplatina ou bevacizumabe. Radioterapia ou cirurgia para mccr era permitido se realizadas com sucesso 4 semanas antes do início do tratamento. O bevacizumabe foi administrado antes da oxaliplatina, numa dose de 7,5 mg/kg no dia 1(D1) quando associado ao XELOX (oxaliplatina 130mg/m² d1 + capecitabina 1000 mg/m² duas vezes ao dia por 14 dias [d1 a d14] a cada 3 semanas até 6 meses) ou 5 mg/kg no D1 quando associado ao FOLFOX-4 (oxaliplatina 85 mg/m² d1 + leucovorin 200 mg/m² d1 e d2 + fluorouracil 400 mg/m² (bolus) + fluorouracil 600 mg/m² [infusão continua] d1 e d2 a cada 2 semanas, até progressão da doença ou toxicidade proibitiva). Resultados do estudo: Sobrevida livre de progressão (PFS): O bevacizumabe associado à quimioterapia baseada em oxaliplatina (FOLFOX-4 ou XELOX) aumentou a PSF mediana (9,4 versus 8,0 meses; HR = 0,83 (IC95% = 0,72-0,95); p = 0,0023). Para

21 21 obter um acréscimo de 1,4 mês na PFS mediana foi necessário tratar 14 pacientes com bevacizumabe + QT baseada em oxaliplatina (NNT = 14; IC95% = 8 55); Sobrevida global (OS): Não houve diferença com significância estatística na sobrevida global mediana, com a adição de bevacizumabe a quimioterapia baseada em oxaliplatina (21,3 versus 19,9 meses; HR = 0,89 (IC95% = 0,76-1,03); p = 0.077); Os eventos adversos mais comuns, grau 3, na comparação do grupo bevacizumabe + QT baseada em oxaliplatina versus QT baseada em oxaliplatina foram: evento tromboembólico venoso (8% vs 5%), hipertensão arterial (3% vs 1%), sangramento (2% vs 1%), evento tromboembólico arterial (2% vs 1%), perfuração gastrointestinal (0,6% vs 0,3%) e proteinúria (0,57% vs 0%).

22 22 Bevacizumabe associado à QT baseada em capecitabina Cunningham D, 2013 (A) ECR fase III que compara QT capecitabina, com ou sem bevacizumabe em 280 pacientes idosos com mccr; irressecável e sem quimioterapia prévia, com exceção de quimioterapia adjuvante (ou neoadjuvante para pacientes com câncer retal) se tivesse sido concluído a mais de 6 meses antes do início do tratamento. A idade média dos pacientes foi de 76 anos, variando de Os doentes elegíveis receberam capecitabina (1.000 mg/m², 2x/dia, durante 14 dias), isolada ou em combinação com o bevacizumabe (7,5 mg/kg, no D1) a cada 3 semanas, até progressão da doença ou efeitos tóxicos inaceitáveis. A maioria dos pacientes tinham metástases hepáticas e tumores primários de cólon. Os resultados do estudo foram:

23 23 Sobrevida livre de progressão (PFS) Foi superior com terapia combinada contra monoterapia (PFS mediana de 9,1 [IC95% 7,3-11,4] versus 5,1 [IC95% 4,2-6,3] meses; HR = 0,53 (IC95% 0,41-0,69; p<0,0001). Para um acréscimo de 4 meses na PFS mediana o número necessário para tratar (NNT) foi de 4 pacientes (IC95% 3-7); O benefício na PFS foi observado em todas as faixas etárias, incluindo os pacientes com mais de 80 anos; A Sobrevida global (OS) não apresentou diferença entre os grupos (OS mediana de 20,7 (IC95% 17,0-26.0) meses no CB versus 16,8 (IC95% 12,6-20,1) meses no C; HR = 0,79 (IC95% 0,57-1,09), p=0,18; Os eventos adversos mais comuns, grau 3, na comparação do grupo capecitabina + bevacizumabe versus capecitabina foram: síndrome mão-pé (16% vs 7%), diarreia (7% vs 7%) e doença tromboembólica venosa (8% vs 4%). Entre os eventos adversos de qualquer grau a hemorragia foi mais comum no

24 24 grupo bevacizumabe (25% vs 7%). Houve mais perfuração gastrointestinal no grupo bevacizumabe (1%). Tebbutt NC, 2010 (A) ECR fase III com três braços que permite comparar QT capecitabina com ou sem bevacizumabe em pacientes (N = 313) com idade média de 68 anos, portadores de mcrc e irressecável; sem quimioterapia prévia, com exceção de quimioterapia adjuvante ( 6 meses antes da recidiva). A dose recomendada de capecitabina foi de 1,25 g/m 2 duas vezes por dia nos dias 1 a 14, a cada 3 semanas; ou uma dose inicial mais baixa (1 g/m 2 duas vezes ao dia) para pacientes considerados em risco de toxicidade. O bevacizumabe foi administrado na dose de 7,5 mg/kg no dia 1 (D1) de

25 25 cada ciclo. A maioria dos pacientes tinha metástase hepática tumores primários de cólon. Resultados do estudo: Sobrevida livre de progressão: A PFS mediana foi de 8,5 (IC95% 7,3-9,2) meses para C + B e 5,7 (IC95% 5,4-6,2) meses para a capecitabina; HR = 0,63 (IC95% 0,50-0,79); p < 0,001. Para este acréscimo de 2,8 meses na PFS mediana temos um NNT = 6 (IC95% 4-11); A Sobrevida global (OS) não apresentou diferença entre os grupos (OS mediana de 18,3 meses no CB versus 18,9 meses no C; p > 0,05; Houve no grupo bevacizumabe um aumento do risco de eventos tromboembólicos arteriais (p < 0,03); proteinúria e hipertensão arterial (p < 0,5 para ambas as comparações) e na taxa de perfuração gastrointestinal em 1,3%.

26 26 II. Segunda linha Giantonio BJ, 2007 (A) ECR fase III com três braços que permite avaliar a eficácia e segurança do bevacizumabe associado à QT baseada em oxaliplatina (FOLFOX-4), como segunda linha no tratamento do mcrc. Pacientes (N = 585) tratados previamente com fluoropirimidina e irinotecano receberam bevacizumabe numa dose de 10 mg/kg no dia 1(D1) mais FOLFOX-4 (oxaliplatina 85 mg/m² d1 + leucovorin 200 mg/m² d1 e d2 + fluorouracil 400 mg/m² (bolus) + fluorouracil 600 mg/m² [infusão continua] d1 e d2 a cada 2 semanas) [n = 291] ou apenas FOLFOX-4 (n =243). Pacientes com história prévia de cirurgia de grande porte até 28 dias ou radioterapia até 14 dias foram excluídos. Resultados do estudo:

27 27 Sobrevida livre de progressão (PFS): A PFS mediana foi de 7,3 meses para FOLFOX-4 + B e 4,7 meses para a FOLFOX-4; HR = 0,61 (p < 0,0001). Para um acréscimo de 2,6 meses na PFS mediana com o bevacizumabe associado à QT baseada em oxaliplatina (FOLFOX-4), no tratamento de segunda linha, é necessário tratar 5 pacientes (NNT = 5); Sobrevida (OS): A OS mediana foi de 12,9 meses para FOLFOX-4 + B e 10,8 meses para FOLFOX-4; HR = 0,75 (p = 0,0011). Para um acréscimo de 2 meses na sobrevida com a associação do bevacizumabe a QT baseada em oxaliplatina (FOLFOX-4) temos um NNT = 10. o Nota: Este estudo não permite calcular o IC95% do NNT por não apresentar o IC95% do HR. Falta também o IC95% da PFS mediana dos grupos intervenção e controle.

28 28 A ocorrência de eventos adversos grau 3 foi mais comum no grupo tratado com FOLFOX-4 + B quando comparado com FOLFOX-4 (75% versus 61%), sendo os mais frequentes: neuropatia, hipertensão, sangramento e vômitos. Discussão Vale salientar que os esquemas quimioterápicos atuais utilizados (FOLFIRI - mfolfox-6) não foram testados em associação com bevacizumabe em ensaios clínicos randomizados fase III. Salienta-se a heterogeneidade em termos de esquemas terapêuticos e a falta de disponibilidade de dados para certas variáveis, em vários estudos. Vieses importantes encontrados durante a análise crítica dos estudos correspondem a: Desequilíbrio de fatores prognósticos; Análise de dados por um avaliador independente;

29 29 Análise de subgrupos. SÍNTESE DA EVIDÊNCIA DO USO DO BEVACIZUMABE NO TRATAMENTO DO CÂNCER COLORRETAL METASTÁTICO BENEFÍCIO Em pacientes com câncer colorretal metastático: A associação de bevacizumabe com esquemas de quimioterapia de primeira linha (Irinotecano / Oxaliplatina ou Capecitabina) mostraram um acréscimo na sobrevida livre de progressão (PFS) de 1,4 a 4,4 meses; com um NNT entre 3 a 14. Existe controversa quanto ao ganho na sobrevida global (OS), nos estudos avaliados, em tratamento de primeira linha. A associação do bevacizumabe com esquema de quimioterapia de segunda linha (FOLFOX-4) aumenta a sobrevida livre de progressão (PFS) em 2,6 meses (NNT = 6) e a sobrevida global (OS) em 2 meses (NNT = 10).

30 30 DANO Destaca-se na toxicidade relacionada ao bevacizumabe: aumento da hipertensão grau 3, aumento de evento tromboembólico venoso e arterial, aumento da proteinúria, aumento de hemorragia e perfuração gastrointestinal. Resultados por estudo em Anexos Referências 1. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003; 9(6): Review. PMID: Guan ZZ, Xu JM, Luo RC, Feng FY, Wang LW, Shen L et al. Efficacy and safety of bevacizumab plus chemotherapy in Chinese patients with metastatic colorectal cancer: a randomized phase III ARTIST trial. Chin J Cancer 2011; 30(10): PMID:

31 31 3. Stathopoulos GP, Batziou C, Trafalis D, Koutantos J, Batzios S, Stathopoulos J et al. Treatment of colorectal cancer with and without bevacizumab: a phase III study. Oncology 2010; 78(5-6): PMID: Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med ; 350(23): PMID: Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as firstline therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol ; 26(12): PMID: Cunningham D, Lang I, Marcuello E, Lorusso V, Ocvirk J, Shin DB et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an openlabel, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14(11): PMID:

32 32 7. Tebbutt NC, Wilson K, Gebski VJ, Cummins MM, Zannino D, van Hazel GA et al. Capecitabine, bevacizumab, and mitomycin in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the Australasian Gastrointestinal Trials Group Randomized Phase III MAX Study. J Clin Oncol ; 28(19): PMID: Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, O'Dwyer PJ, Mitchell EP, Alberts SR et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol ; 25(12): PMID: Anexos

33 33 Estudo - Fase III Tratamento N* Desfechos em mediana (meses) - QT + B x QT Diferença da mediana (meses) QT + B - QT Hazard ratio ** IC95%; Log rank test p NNT (IC95%) Bevacizumabe associado a QT baseada em irinotecano (Primeira linha) Guann ZZ, mifl + B 5 mg/kg x IFL 214 PFS = 8,3 x 4,2 OS = 18,7 x 13,4 +4,1 +5,3 0,44 (0,31-0,63) 0,62 (0,41-0,95) 3 (2 a 6) 6 (3 a 55) Stathopoulos GP, 2010 IFL + B 7,5 mg/kg x IFL 222 OS = 22,0 x 25,0 OS s/ difer. p = 0,1391 NS Hurwitz H et al 2004 IFL + B 5 mg/kg x IFL + placebo 813 PFS = 10,6 x 6,2 OS = 20,3 x 15,6 Bevacizumabe associado a QT baseada em oxaliplatina (Primeira linha) Saltz LB, 2008 FOLFOX ou XELOX + B PFS = 9,4 x 8,0 ou 7,5 mg/kg x FOLFOX ou XELOX + placebo OS = 21,3 x 19,9 Bevacizumabe associado a QT baseada em capecitabina (Primeira linha Cunninghan D, 2013 Capecitabina + B 7,5 280 mg/kg x Capecitabina média 76 anos PFS = 9,1 x 5,1 OS = 20,7 x 16,8 +4,4 +4,7 +1,4 OS s/ difer. +4,0 OS s/ difer. 0,54; p < 0,001 0,66; p < ,83 (0,72-0,95) 0,89 (0,76-1,03); p = 0,07 0,53 (0,41-0,69) 0,79 (0,57-1,09); p ( Ŧ) 7 ( Ŧ) 14 (8 a 55) NS 4 (3 a 7) NS

34 34 Tebbut NC, 2010 Capecitabina + B 7,5 mg/kg x Capecitabina 313 média 68 anos PFS = 8,5 x 5,7 OS = 18,3 x 18,9 +2,8 OS s/ difer. 0,63 (IC95% 0,50-0,79) p > 0,05 6 (4 a 11) NS Bevacizumabe associado a QT baseada em oxaliplatina (Segunda linha) Giantonio BJ, 2007 FOLFOX-4 + B 10 mg/kg x 585 PFS = 7,3 x 4,7 +2,6 0,61; p < 0,0001 FOLFOX-4 OS = 12,3 x 10,8 +2,0 0,75; p = 0,0011 * número de pacientes randomizados; B = becacizumabe; QT = quimioterapia, NS = sem significância estatística ** Relativamente ao braço controle Ŧ estudo não permite calcular o IC95% do NNT por falta de dados 6 (Ŧ) 10 (Ŧ) Estudo - Fase III Tratamento Eventos adversos - QT com Bev. x QT sem Bevac. Primeira linha Bevacizumabe associado a QT baseada em irinotecano Guann ZZ et al, 2011 Stathopoulos GP et al, 2010 Hurwitz H et al 2004 mifl + B 5 mg/kg x IFL IFL + B 7,5 mg/kg x IFL IFL + B 5 mg/kg x IFL + placebo Aumentou hipertensão grau 3 (4% vs 0%), evento tromboembólico arterial (1% vs 0%) e perfuração gastrointestinal (1% vs 0%) Aumentou o risco de hipertensão (20,2% vs 0%), proteinúria (6,1% vs 0%), perfuração gastrointestinal (0,9% vs 0%) e hemorragia (2,6% vs 0%). Aumentou em 11% (NNH = 6-19) qualquer evento adverso grau 3-4 (principalmente por um aumento de hipertensão grau 3) e em 1,5% o risco de perfuração gastrointestinal (NNH = )

35 35 Bevacizumabe associado a QT baseada em oxaliplatina Saltz LB et al, 2008 FOLFOX ou XELOX + B 5 ou 7,5 mg/kg x FOLFOX ou XELOX + placebo Aumentou evento tromboembólico venoso (8% vs 5%), hipertensão arterial (3% vs 1%), sangramento (2% vs 1%), evento tromboembólico arterial (2% vs 1%), perfuração gastrointestinal (0,6% vs 0,3%) e proteinúria (0,57% vs 0%). Bevacizumabe associado a QT baseada em capecitabina Cunninghan D et al, 2013 Tebbut NC et al, 2010 Capecitabina + B 7,5 mg/kg x Capecitabina Capecitabina + B 7,5 mg/kg x Capecitabina Aumentou síndrome mão-pé (16% vs 7%), diarréia (7% vs 7%) e doença tromboembólica venosa (8% vs 4%), hemorragia (25% vs 7%) e perfuração gastrointestinal (1%). Aumentou do risco de eventos tromboembólicos arteriais (p < 0,03); proteinúria e hipertensão arterial (p < 0,5 para ambas comparações) e perfuração gastrointestinal em 1,3%. Giantonio BJ et al, 2007 Segunda linha Bevacizumabe associado a QT baseada em oxaliplatina FOLFOX-4 + B 10 mg/kg x Aumentou eventos adversos grau 3 foi (75% versus 61%), sendo os mais frequentes: FOLFOX-4 neuropatia, hipertensão, sangramento e vômitos.

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