Os 5 Trabalhos mais Importantes em Oncologia Clínica. Antonio C. Buzaid

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2 Os 5 Trabalhos mais Importantes em Oncologia Clínica Antonio C. Buzaid

3 Índice TDM4450g: Trastuzumab Emtansine (T-DM1) Versus Trastuzumab + Docetaxel em Pacientes com CMM Her-2 + sem Tratamento: Resultados de Estudo de Fase II Randomizado (TDM4450g/BO21976) LANDSCAPE: um FNCLCC estudo de fase II com lapatinibe e capecitabine em pacientes com tumores Her-2 positivos e metastases cerebrais sem radioterapia para cerebro total prévia CHER-LOB, NeoSphere e NeoALTTO: Estudos de Neoadjuvância em tumor Her-2 positivo AZURE: Terapia Adjuvante em Câncer de Mama com Ácido Zoledrônico Denosumab comparado com Ácido Zoledrônico para Metástases Ósseas de Câncer de Mama Metastático: Estudo Randomizado, Duplo Cego

4 T-DM1 vs Docetaxel + Trastuzumab Trastuzumab Emtansine (T-DM1) Versus Trastuzumab + Docetaxel em Pacientes com CMM Her-2 + sem Tratamento: Resultados de Estudo de Fase II Randomizado (TDM4450g/BO21976) Hurvitz SA, et al. Abstract ESMO 2011.

5 T-DM1: primeiro da classe de conjugado anticorpo-droga visando HER2 Expressão alvo: HER2 Anticorpo monoclonal : trastuzumabe Agente citotóxico: DM1 Quimioterapia altamente potente (derivado da maitansina) Ligação Sistemicamente estável Decompõe na célula alvo de câncer T-DM1 Hurvitz SA, et al. Abstract ESMO 2011.

6 A seletividade de T-DM1 libera carga altamente tóxica células de tumor HER2-positivo T-DM1 liga-se à proteína HER2 nas células de câncer Complexo do receptor T- Receptor-T-DM1 complex is internalized DM1 é internalizado into HER2-positive na cancer célula cell de câncer HER2- positivo Potente agente antimicrotúbulos é liberado ao entrar na célula do tumor HER2- positivo Potent antimicrotubule agent is released once inside the HER2-positive tumor cell Hurvitz SA, et al. Abstract ESMO 2011.

7 TDM4450g: Estudo de fase II de T-DM1 vs trastuzumabe + docetaxel na 1ª linha de CMM HER2-positivo Desfechos primários SLP (avaliação independente) Segurança Desfechos secundários SG TRG DoR TBC Propriedades farmacocinéticas Tempo para progressão do sintoma CMM HER2-positivo Sem tratamento anterior para CMM (n=137) T-DM1 Trastuzumabe + docetaxel N=67 N=70 Hurvitz SA, et al. Abstract ESMO 2011.

8 Pamâmetro TDM1 N=67 D+ T N=70 Resultados Análise Estatística RG 58% 64% NS TLP 14 meses 9 meses HR=0,59 (p=0,0353) Neutropenia qq Grau Trombopenia qq Grau 17% 64% 30% 6% Diarréia 16% 46% Edema Periférico 10% 44% Hurvitz SA, et al. Abstract ESMO 2011.

9 Progression-Free Survival by Investigator Randomized Patients Proportion progression-free Trastuzumab + docetaxel (n=70) T-DM1 (n=67) Median PFS, mos Hazard ratio % CI Log-rank P value Time (months) Number of patients at risk T+D T-DM Hazard ratio and log-rank P value were from stratified analysis. Hurvitz SA, et al. Abstract ESMO

10 Take home message T-DM1 é um trastuzumab ligado a QT que resulta em atividade antitumoral melhor ou igual a Docetaxel + Trastuzumab em cancer de mama metastático Her-2 positivo, e é associado a mínima toxicidade. Temos que esperar os resultados do estudo de fase III para aprovação. Hurvitz SA, et al. Abstract ESMO 2011.

11 LANDSCAPE: um FNCLCC estudo de fase II com lapatinibe e capecitabine em pacientes com tumores Her-2 positivos e metastases cerebrais sem radioterapia para cerebro total prévia Bachelot et al. J Clin Oncol 29:abstr 509, 2011

12 LANDSCAPE STUDY N=44 Estudo de fase II Pacientes com cancer de mama Her-2 positivo com metástases em SNC e SEM WBI prévia Resposta foi avaliada usando o CNS volumetric response criteria Bachelot et al. J Clin Oncol 29:abstr 509, 2011

13 Primary Endpoint: CNS volumetric response CNS-OR: 29/43 = 67.4% (95% CI: 52-81) CNS Volumetric change n = 43 % > 80% reduction < 80% reduction < 50% reduction 6 14 > 0- < 20% reduction Progression* 6 14 *2 patients had extra-cns disease progression NSS improvement: 14/24 = 58.3% (95% CI: ) Bachelot et al. J Clin Oncol 29:abstr 509, 2011

14 Extra-CNS RECIST response Extra-CNS-OR: 15/35 = 42.9% (95% CI: 26-61) Extra-CNS RECIST evaluation n = 35 % Complete response Partial response Stable disease Progression Bachelot et al. J Clin Oncol 29:abstr 509, 2011

15 Take home message A combinação de Lapatinibe e Capecitabina produz resposta objetiva em aproximadamente 67% dos pacientes no SNC em pacientes SEM WBI prévia e pode ser considerada como opção terapeutica, principalmente em pacientes com doença sistêmica importante.

16 Final Results of a Phase II Randomized Trial of Neoadjuvant Anthracycline-taxane Chemotherapy plus Lapatinib, Trastuzumab, or Both in Her2- positive Breast Cancer. CHER-LOB Trial Garneri et al. J Clin Oncol 29: abstr 507, 2011

17 Cher-Lob Study Plan C O R E B I O P S Y R A N D O M I Z A Ç Ã O A B C Lapatinib 1500 mg continuamente C I R U R G I A Lapatinib 1000 mg continuamente Paclitaxel 80 mg/m 2 semanalmente 5FU 600 mg/m 2 Epi 75 mg/m 2 CTX 600 mg/m 2 a cada 3 sem Trastuzumab 4mg/kg loading dose 2 mg/kg semanalmente Garneri et al. J Clin Oncol 29: abstr 507, 2011

18 Taxa de pcr % % 27.8% Arm A (CT + T) Arm B (CT + L) Arm C (CT + T + L) pcr = ypt0/yptis + ypn0 T: trastuzumab; L: lapatinib; T+L: trastuzumab + lapatinib Garneri et al. J Clin Oncol 29: abstr 507, 2011

19 Taxa de pcr por RH 60 HR+ HR- 56.2% % 35.7% 30 25% 26.6% 22.7% Arm A (CT + T) Arm B (CT + L) Arm C (CT + T + L) T: trastuzumab; L: lapatinib; T+L: trastuzumab plus lapatinib Garneri et al. J Clin Oncol 29: abstr 507, 2011

20 Neoadjuvante Pertuzumab (P) and Trastuzumab (T) + Docetaxel. A Randomized Phase II Study (NeoSphere) Gianni L, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S3-2.

21 NeoSphere: Desenho do Estudo Pacientes com tumores operáveis ou localmente avançados, Her-2 positivo, sem QT previa, T>2 cm (N = 417) TH (n = 107) C FEC 3/3 sem x 3 docetaxel + Trastuzumab trastuzumab THP (n = 107) docetaxel + trastuzumab + pertuzumab HP (n = 107) trastuzumab + pertuzumab TP (n = 96) docetaxel + pertuzumab I R U R G I A FEC 3/3 sem x Trastuzumab 3 Docetaxel 3/3 sem X 3 FEC 3/3 sem X 3 Trastuzumab FEC 3/3 sem x 3 Trastuzumab Gianni L, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S3-2.

22 NeoSphere: pcr Rates (ITT population) pcr, % ± 95% CI TH vs THP: P =.0141 THP vs TP: P =.003 TH vs HP: P = TH THP HP TP Gianni L, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S3-2.

23 NeoSphere: pcr de acordo com HR 70 pcr, % ± 95% CI TH THP HP TP RH+ RH- Gianni L, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S3-2.

24 First Results of the Neo-ALTTO Trial (BIG 01-06/EGF ): A Phase III, Randomized, Open-Label, Neoadjuvant Study of Lapatinib, Trastuzumab, and Their Combination Plus Paclitaxel in Women With HER2-Positive Primary Breast Cancer Baselga J, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S3-3.

25 NeoALTTO: Desenho do Estudo Ca de mama Her-2+ T> 2 cm Lapatinib R Paclitaxel C F A I E N Trastuzumab R C D Paclitaxel U O M R X Lapatinib I G Trastuzumab Z I 3 Paclitaxel E A 6 sem +12 sem Lapatinib Trastuzumab Lapatinib Trastuzumab 52 semanas de terapia antii-her2 Baselga J, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S3-3.

26 NeoALTTO:Taxa de pcr e tpcr % Response P = P = P = P = L T L+T L T L+T N = 154 N =149 N = 152 N = 150* N = 145* N = 145* pcr total pcr Baselga J, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S3-3.

27 NeoALTTO: pcr por RH % Response P = P = P = P = L T L+T L T L+T N = 80 N = 75 N = 77 N = 74 N = 74 N = 75 RH positivo RH negativo Baselga J, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S3-3.

28 CLEOPATRA Clinical investigation of trastuzumab + pertuzumab in first-line HER2- positive MBC

29 Trastuzumab and pertuzumab bind to different epitopes on HER2 and show complementary mechanism of actions Trastuzumab HER2 Pertuzumab HER3 Subdomain IV Trastuzumab does not inhibit ligandactivated HER2 dimerisation Trastuzumab prevents HER2 activation by extracellular domain shedding Trastuzumab inhibits ligand-independent HER2 signalling and flags cells for destruction by the immune system Dimerisation domain Pertuzumab inhibits ligand-activated HER2 dimerisation Pertuzumab flags cells for destruction by the immune system Pertuzumab suppresses multiple HER signalling pathways, leading to a more comprehensive blockade of HER2-driven signalling Cho et al. Nature 2003;421: ; Fendly et al. Cancer Res 1990;50: ; Franklin et al. Cancer Cell 2004;5: ; Nahta et al. Cancer Res 2004;64: ; Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:

30 CLEOPATRA: A Phase III trial of trastuzumab plus docetaxel with or without pertuzumab in first-line HER2-positive MBC HER2-positive MBC (n=800) 1:1 randomisation Docetaxel + trastuzumab + placebo Docetaxel + trastuzumab + pertuzumab An international Phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled study (approx. 250 sites worldwide) Primary endpoint: PFS by independent review Enrolment stratified by: Prior treatment for breast cancer Geographic region of enrolment MBC = metastatic breast cancer; PFS = progression-free survival Data on file, Genentech USA, Inc., CA, USA and F Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Switzerland

31 Press Release Basel, July 15, 2011 Pertuzumab combined with Herceptin and chemotherapy significantly extended the time people with HER2-positive metastatic breast cancer lived without their disease getting worse Roche plans to seek approval with Health Authorities based on encouraging results

32 Take home message Nos três estudos randomizados CHER- LOB, NeoSphere e NeoALTTO, o bloqueo duplo do Her-2 em combinação com QT aumenta significativamente a taxa de pcr, principalmente em pacientes com RH negativo.

33 Terapia Adjuvante em Câncer de Mama com Ácido Zoledrônico Coleman et al. N Engl J Med Sept

34 Estudo AZURE Eligibility: Ca de mama estadio II/III Complete tumor resection Karnofsky PS= 80 R A N D O M I Z A R A Z E D Terapia Neo(adjuvante) padrão Terapia Neo(adjuvante) padrão Acido Zoledronico 4 mg EV 6 doses 8 doses 5 doses (q6 mes) N= (q3-4 sem) q3 mes) Endpoint Primário: Intervalo Livre de Doença) Seguimento mediano 59 meses) anos Coleman et al. N Engl J Med Sept

35 Disease-free Survival in the Intention-to-Treat Population 1.0 Proportion alive and free of invasie disease Control Zoledronic acid 0.2 Adjusted hazart ratio, 0.98 (95% CI, ) P = vs. 403 events Months since randomization No. at Risk Zoledronic acid Control Coleman et al. N Engl J Med Sept

36 Disease free Survival According to Menopausal Status Premenopause, Perimenopause, and Unknown Proportion alive and free of invasie disease No. at Risk Zoledronic acid Control Adjusted hazart ratio, 1.15 (95% CI, ) P = vs. 256 events Zoledronic acid Months since randomization Control Postmenopause (> 5 yr) Proportion alive and free of invasie disease No. at Risk Zoledronic acid Control Control Zoledronic acid Adjusted hazart ratio, 0.75 (95% CI, ) P = vs. 147 events Months since randomization Coleman et al. N Engl J Med Sept

37 Take home message A adição de Ac Zoledrônico ao tratamento padrão de QT não resultou em aumento do ILD ou SG. Em análise exploratória, o Ac Zoledrônico mostrou impacto favorável em pacientes menopausadas. Este achado é hipotese gerador e não deve ser negligenciado.

38 Denosumab comparado com Ácido Zoledrônico para Metástases Ósseas de Câncer de Mama Metastático: Estudo Randomizado, Duplo Cego Stopecket al. J Clin Oncol 28:5132,, 2010

39 Denosumab vs Ac. Zoledrônico Cancer de mama com metástases ósseas R A N D O M I Z A Denosumab 120 mg SC/mes Placedo EV/mes Ac Zoledrônico 4 mg EV/mes Placebo SC/mes Stopecket al. J Clin Oncol 28:5132,, 2010

40 Denosumab vs Ac Zoledrônico N=2046 pacientes Estudo de fase III Pacientes com câncer de mama metastático com metastases ósseas Endpoint primário: tempo para o primeiro evento relacionado ao esqueleto (definido como fratura patológica, necessidade de cirurgia ou RT para o osso ou compressão de medula) Stopecket al. J Clin Oncol 28:5132,, 2010

41 Ac Zoledrônico vs Denosumabe Porportion without SRE HR = 0.82 (95% CI, 0.71 to 0.95) P =.01 (Superiority)* Zoledronic acid 4 mg Q4W (n = 1,020) Denosumab 120 mg Q4W (n = 1,026) No. at risk Zoledronic acid Denosumab 1,020 1, Study month J Clin Oncol 28: , 2010

42 Toxicidade Toxicidade Denosumab (n=1020) Ac Zoledrônico (n=1013) Febre 16,7% 24,4% Dor óssea 18,2% 23,5% Artralgia 24,5% 28,7% Insuficiencia renal 0,2% 2,5% Dor de dente 5,6% 3,7% Hipocalcemia 5,5% 3,4% Osteonecrose de mandíbula 2,0% 1,4% Stopecket al. J Clin Oncol 28:5132,, 2010

43 Take home message Em pacientes com câncer de mama com metástases ósseas, Denosumab reduz os eventos adversos esqueléticos quando comparado com Ac Zoledrônico. Denosumab resulta em menos episódios de febre, calafrios, insufiência renal e artralgia, mas resulta em mais episodios de dor de dente e hipocalcemia. A incidência de osteonecrose da mandibula é semelhante.

44 Take home message T-DM1: Dados muito promissores a espera dos resultados do fase III Combinação de Capecitabina + Lapatinibe para metas cerebrais: boa opção principalmente em pacientes com doença visceral ativa Bloqueio duplo do Her-2: claro aumento da atividade (não é padrão mas eu faço em OFF) AZURE: claramente não reduz risco de recorrência na premenopausa, mas benefício em pósmenopausa não totalmente excluído Denosumab: mais ativo que Ac Zoledrônico em reduzir eventos esqueléticos

45 Obrigado