Triple Negative Breast Cancer Challenging Tumor Aggressiveness Beyond Chemotherapy

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1 Triple Negative Breast Cancer Challenging Tumor Aggressiveness Beyond Chemotherapy Antonio C. Buzaid, MD Chairman Centro Avançado de Oncologia Hospital São José São Paulo, Brazil

2 Definição Câncer de mama triplo negativo (CMTN)

3 CMTN é Definido Pela Ausência de RE, RPg e HER2 Status de RR e RPg Testado rotineiramente para todo BC invasivo Determinado por teste IHC 1,2 Status de RE e RPg são avaliados sem precisão em até 20% dos tumores 1 Status de HER2 Recomendado teste para todos os BC invasivos 3 Determinado por teste IHC ou FISH 3 Podem ser usadas definições diferentes da negatividade de HER2 entre instituições Diretrizes da ASCO para definir negatividade de RR, RPg e HER2 1,3 RE e RPg: negativo se <1% dos núcleos das células tumorais são imuno-reativos HER2: negativo se o corante IHC for 0 ou1+, o resultado FISH for <4,0 cópias do gene HER2 por núcleo, ou a proporção FISH for <1,8 CM = câncer de mama; IHC = imunohistoquímica 1. Hammond et al. J Clin Oncol 2010; 2. Foulkes et al. N Engl J Med 2010; 3. Wolff et al. J Clin Oncol

4 CMTN Não é uma Doença Isolada CMTN pode ser identificado numa ampla gama de tipos de CM 1 4 Claudina baixo a Outros subtipos Basal Subtipos moleculares CMTN (10 24% do BC) Status BRCA mutação BRCA Função BRCA normal Ductal SOE b Função BRCAdeficiente Metaplásico Características histológicas e clinicopatologicas Medular Inflamatório Adenóide Cístico a Subtipo molecular recém-identificado em 7 14% do CM; b sem outra especificação; claudinas são proteínas transmembrana com papel crítico na formação da junção forte 2 BRCA = gene do câncer de mama 1. Carey et al. Nat Rev Clin Oncol 2010; 2. Prat et al. Breast Cancer Res 2010; 3. Gluz et al. Ann Oncol 2009; 4. Ashworth et al. JCO

5 O Câncer de Mama Engloba Diferentes Subtipos Moleculares Definidos Subtipo molecular 1,2 Biomarcadores característicos Prevalência 3 Luminal A RE+, RPg+, HER % Luminal B RE+, RPg+, HER % HER2-enriquecido RE, RPg, HER % CMTN Tipo basal Claudina-baixo 3 RE, RPg, HER2 Citoqueratinas EGFR RE, RPg, HER2 Expressão baixa/ausente de marcadores de diferenciação de luminal Alto enriquecimento de marcadores EMT, genes de resposta imune e atributos semelhantes aos de células tronco de câncer 11 23% 7 14% EMT, epithelial mesenchymal transition

6 Há uma Grande Sobreposição das Definições de CMTN, CMTB e CM BRCA1 CMTNs normalmente são do tipo basal (CMTB) mas os termos não são sinônimos 1-4 ~75% dos CMTNs são realmente CMTBs Clinicamente definido pela falta de expressão de RE, RPg e HER2 Triplo negativo (CMTN) Basal (CMTB) Fenótipo molecular inicialmente definido por microchips de DNA ~90% dos CMTNs não têm mutações do BRCA >50% dos BRCA+ CMs são TN BRCA1 Definido por análise de mutação ~15% dos CMTBs não são TN CMTB= câncer de mama tipo basal; 1. Pal & Mortimer. Maturitas 2009; 2. Gluz et al. Ann Oncol 2009; 3. Anders & Carey. Oncology 2008; 4. Young et al. BMC Cancer

7 Fatores de Risco para CMTN/CMTB Etnia negra ou hispânica a Mais jovens por ocasião do diagnóstico (< 50 anos) Nível sócio-econômico mais baixo Alta paridade, jovem no primeiro parto, falta de amamentação, uso de contraceptivos orais (mulheres < 40 anos) Peso corporal aumentado Síndrome metabólica 1. Kwan et al. Breast Cancer Res 2009; 2. Millikan et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 3. Parise et al. Breast J 2009; 4. Bowen et al. Br J Cancer 2008; 5. Lund et al. Cancer 2008; 6. Morris et al. Cancer 2007; 7. Agurs-Collins et al. Semin Oncol 2010; 8. Trivers et al. Cancer Causes Control 2009; 9. Stead et al. Breast Cancer Res

8 CMTN História Natural e Prognóstico

9 CMTN Caracteriza-se Por Uma História Natural Agressiva e Mau Prognóstico Tumores maiores de mais alto grau, geralmente ductal SOE Mais fraco relacionamento entre tamanho do tumor e probabilidade de sobrevida Mais provavelmente presente como cânceres de intervalo (entre as avaliações programadas) Maior risco de recorrência local e regional Maior propensão de metástase em vísceras (especialmente pulmões e cérebro) do que em ossos Alto risco de morte prematura (dentro de 3 5 anos) por CM 1. Foulkes et al. N Engl J Med 2010; 2. Lin et al. J Clin Oncol

10 Genes Associados com Angiogênese são Regulados para Cima em Subtipos de CMTN Basal Claudin HER2 LumA LumB Normal Basal Claudin HER2 LumA LumB Normal Expressão Relativa do Gene de VEGF e uma Assinatura de Hipóxia do Gene 13 Conforme o Subtipo Molecular 1,2 2 Assinatura de hipóxia a do 13-gene 4 VEGF b Expressão mais alta Perou. Oncologist 2010; 2. Hu et al. BMC Med

11 Sobrevida de 5 anos (%) 1. Pal et al. Breast Cancer Res Treat 2011; 2. Bauer et al. Cancer O Prognóstico do CMTN é Pior do Que de Outros Subtipos em Todos os Estádios da Doença Sobrevida Geral por Estádio da Doença de Mulheres com CMTN ou Outros Subtipos 1, CMTN estádio I CMTN estádio II CMTN estádio III/V Outros cânceres de mama estádio I Outros cânceres de mama estádio II Outros cânceres de mama estádio III/IV Tempo (meses)

12 Taxa de Probabilidade CMTN está Associado com Maior Risco de Recorrência Distante Prematura Taxas de Recorrência Distante Pós-Cirurgia em Câncer Triplo-negativo e 0,35 Outros Subtipos de Câncer de Mama 1 0,30 0,25 0,20 Triplo negativo (61 de180) Outros (290 de1421) Pico do risco de recorrência em 1 3 anos 0,15 0,10 0, Anos após a primeira cirurgia conservadora de mama 1. Dent et al. Clin Cancer Res

13 Incidência acumulada de metástases O Risco de Metástases Distantes é Semelhante para CM HER2+ e CMTN Basal Incidência Acumulada da Primeira Metástase Distante por Subtipo de Câncer de Mama (n=3726) 1 1,0 0,8 0,6 Luminal A Luminal B Luminal HER2+ HER2+ enriquecido Basal Não basal TN Praticamente todas as recorrências em pacientes com CM basal ocorrem nos primeiros 5 anos 0,4 0,2 0 p < 0, Tempo desde o diagnóstico (anos) 1. Kennecke et al. J Clin Oncol

14 CMTN Possui Maior Propensão para Metástase de Vísceras e Cérebro Sítios da Primeira Recorrência Distante em CMTN e Não TN 1 CMTN TNBC Other Outros Brain Cérebro Lung Pulmão Liver Fígado Bones Ossos 0% 20% 40% 60% 80% 100% Risco para Sítio de 1a Recorrência para CMTN Comparado com CM Luminal numa Análise de patients 2 Sítio Probabilidade (IC 95%) Pulmão vs outro 2,27 (1,50 3,43); P<0,001 Cérebro vs outro 5,32 (2,85 9,91); P<0,001 Fígado vs outro 1,06 (0,69 1,62); P=0,80 Osso vs outro 0,23 (0,16 0,33); P<0, Foulkes et al. N Engl J Med 2010; 2. Lin et al. J Clin Oncol

15 CMTN Reduz Significantemente a Sobrevida em Pacientes com Doença Metastática Sobrevida Significantemente Mais Curta Após Recorrência, em Pacientes Com CMTN 1 Outro 20 CMTN 9 HR para óbito1,6 (IC 95% 1,2 2,1) p=0.003 P=0,02 para a diferença HR = probabilidade Mediana da Sobrevida (meses) Dent et al. Clin Cancer Res 2007

16 CMTN Metastático Está Associado com Recorrência Rápida e Quimioterapia de Curta Duração Mediana da Duração da Quimioterapia por Linha em Pacientes com CMTN (n=111) 1 Primeira Linha 11,9 semanas Segunda Linha 9 semanas Terceira Linha 4 semanas Tempo (semanas) 1. Kassam et al. Clin Breast Cancer

17 Sumário Rápido crescimento da recorrência após diagnóstico Maior risco de metástases viscerais Maior risco de metástases no SNC Pico do risco de recorrência em 1 3 anos Maior taxa de mortalidade nos primeiros 5 anos Maioria dos óbitos ocorre nos primeiros 5 anos Progressão rápida da recorrência distante ao óbito Há necessidade de melhores regimes de tratamento para prolongar os intervalos livres de progressão e ampliar a sobrevida de pacientes com CMTN SNC = sistema nervoso central 17

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19 1. Berrada et al. Ann Oncol 2010; 2. Gluz et al. Ann Oncol Quimioterapia é o Padrão de Tratamento de CMTN metastático (CMTNm) A maioria das pacientes com CMTNm tem recorrência logo após o tratamento com quimioterapia (neo)adjuvante e pode ter resistência a Ac e/ou taxanos 1 Taxanos e Bevacizumabe estão aprovados para todos os subtipos de CMm HER2 negativos, inclusive CMTNm Ac = antraciclina; CMm = câncer de mama metastático; CMTNm = câncer de mama triplo negativo metastático

20 1. Berrada et al. Ann Oncol 2010; 2. Gluz et al. Ann Oncol Quimioterapia é o Padrão de Tratamento de CMTNm Os regimes não Ac e não taxano para pacientes com CMTNm incluem1,2: Capecitabina Gemcitabina Vinorelbina Irinotecano Agentes de platina Ixabepilona Eribulina A associação de CMTN e disfunção de BRCA1 pode resultar em maior sensibilidade a agentes que lesionam DNA (DNA-damaging, i.e. agentes de platina2) Não há dados de estudos randomizados mostrando que a quimioterapia à base de platina é o regime ótimo para CMTN Há preocupações de segurança sobre regimes à base de platina Ac = antraciclina; mbc = câncer de mama metastático; CMTNm = câncer de mama triplo negativo metastático

21 Sumário das Diretrizes Internacionais: Tratamento de CM Localmente Recorrente ou CMTNm (1) Diretrizes Tratamento de primeira linha Tratamento de 2a linha ou posterior ESMO 1 QT personalizada (taxano nível1) QT (não há regime padrão) CECOG 2 QT (sem definição de regime ótimo) a Sem recomendação específica NCCN 3 QT (usando agentes únicos preferidos ou combinações) QT (usando agentes únicos preferidos ou combinações) França 4 QT (combinação à base de taxano)* Sem recomendação específica Alemanha(AGO b ) 5 Espanha (SEOM) 6 QT como para HER2 CMm (AGO++) QT personalizada a QT como para HER2 CMm (AGO++) QT não baseado em Ac/taxano (após falha em Ac e taxano) a a Diretriz geral para CM; CM= câncer de mama; CMTNm= câncer de mama triplo negativo metastático; sem recomendação específica para CMTN localmente recorrente/metastático; b AGO Nível de evidência: ++ uso apoiado em casos selecionados; + uso apoiado, mas, baixo nível de evidência; +/- dados não suportam uso de rotina; Ac = antraciclina AGO = Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie; CECOG = Central European Oncology Group; CT = quimioterapia; ESMO = European Society for Medical Oncology; NCCN = National Comprehensive Cancer Network; SEOM = Servicio de Oncología Médica; 1. Cardoso et al. Ann Oncol 2010; 2. Beslija et al. Ann Oncol 2009; 3. NCCN 2010; 4. RPC Nice Saint Paul de Vence 2009 Oncologie 2009; 5. AGO 2010; 6. Alvarez López et al. Clin Transl Oncol

22 Sumário das Diretrizes Internacionais: Tratamento de Localmente Recorrente ou CMTNm (2) Diretriz Bevacizumabe Agentes de platina b Inibidores da PARP b ESMO 1 1a. linha + paclitaxel Uso potencial em regimes de combinação CECOG 2 1a linha + taxano a Investigacional a NCCN 3 1a linha + paclitaxel a Não há lista de agentes únicos ou combinações preferidas a Sem recomendação Potencial para cânceres sem BRCA a Sem recomendação França 4 1a linha + taxano a Sem recomendação Sem recomendação Alemanha (AGO) 5 1a linha+ paclitaxel ou docetaxel, Ac ou capecitabina 2a linha + taxano Dados não suportam uso de routina Dados não suportam uso de rotina Espanha (SEOM) 6 1a linha + taxano a Sem recomendação Sem recomendação a Diretriz geral para CMm; não há recomendação específica para CMTN localmente recorrente/metastático b Agentes de platina e inibidores poli-(adp-ribose) polimerase (PARP) estão incluídos nas diretrizes de Consenso St Gallen (2009) para CMTN inicial 7 Cardoso et al. Ann Oncol 2010; 2. Beslija et al. Ann Oncol 2009; 3. NCCN 2010; 4. RPC Nice Saint Paul de Vence 2009 Oncologie 2009; 5. AGO 2010; 6. Alvarez López et al. Clin Transl Oncol 2010; 7. Goldhirsch et al. Ann Oncol

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24 24 Bevacizumabe Tem Sido Estudado Extensivamente em Pacientes com CMTN Avançado > 1000 pacientes com CMTN recorrente/metastático receberam bevacizumabe no programa de estudos pivôs, incluindo 4 estudos randomizados e um grande estudo de segurança no contexto da prática oncológica de rotina 948 pacientes com CMTN receberam primeira linha com bevacizumabe em combinação com quimioterapia E2100 AVADO RIBBON-1 ATHENA 112 pacientes com CMTN receberam segunda linha com bevacizumabe em combinação com quimioterapia RIBBON-2

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26 E2100: Estudo Pivô de Bevacizumabe com Paclitaxel LR/CMm sem tratamento anterior n=722 CMTN: n=110 Paclitaxel a CMTN: n=122 Paclitaxel a + Beva 10 mg/kg q2w Tratar até PD, sem permissão de cruzamento Tratar até PD Objetivo primário: PFS Outros objetivos: ORR, OS, qualidade de vida, segurança E2100 incluiu 232 pacientes com CMTN (32%) 1,2 a 90 mg/m 2 semanal por 3 semanas a cada 4 semanas; LR = local recorrente; PD = progressão doença 1. Miller et al. N Engl J Med 2007; 2. O Shaughnessy et al. SABCS

27 1. O Shaughnessy et al. SABCS E2100: Eficácia de 1a Linha Bevacizumabe em Combinação com Paclitaxel em CMTN Resultado População Geral Paclitaxel (n=354) Bevacizumabe + paclitaxel (n=368) Subpopulação CMTN Paclitaxel (n=110) Bevacizumabe + paclitaxel (n=122) Mediana PFS, meses 5,8 11,3 5,3 10,6 HR for PFS (IC 0,48 95%) (0,39 0,61) 0,49 (0,34 0,70) Primeira Linha Bevacizumabe em combinação com paclitaxel gera uma ampliação consistente em PFS na população geral e na subpopulação CMTN 1 HR = probabilidade

28 AVADO: Estudo Duplo-Cego Controlado com Placebo de Bevacizumabe Combinado com Docetaxel CMTN: n=52 LR/CMm sem tratamento anterior n=736 Docetaxel a + placebo q3w CMTN: n=53 b Docetaxel a + Beva 7,5 mg/kg q3w CMTN: n=58 c Docetaxel a + Beva 15 mg/kg q3w Tratar com placebo até PD ou abrir Tratar com Bevacizumabe até PD Possível abertura bevacizumabe até PD após abertura Todas pcts tiveram opção de receber bevacizumabe com químio 2a linha Objetivo primário: PFS Outros objetivos ORR, duração da resposta, tempo para falha do tratamento, OS, OS de 1 ano, segurança, qualidade de vida AVADO incluiu 110 pacientes com CMTN (15%) 1,2 a 100 mg/m 2, máximo 9 ciclos. b Bevacizumabe 7.5 mg/kg ramo não incluído na meta-análise. c 59 pacientes na análise precoce de AVADO (uma pct excluída após nova análise). LR = local recorrente; PD = progressão doença 1. Miles et al. J Clin Oncol 2010; 2. O Shaughnessy et al. SABCS

29 Glaspy et al. EBCC AVADO: Eficácia de Primeira Linha Bevacizumabe em Combinação com Docetaxel em CMTN População geral Subpopulação CMTN Resultado Docetaxel (n=241) Beva + docetaxel a (n=247) Docetaxel (n=52) Beva + docetaxel a (n=59) b Mediana PFS, meses 8,1 10,0 6,1 8,1 HR para PFS (IC 95%) 0,80 (0,65 1,00) 0,68 (0,46 0,99) Primeira linha Bevacizumabe em combinação com docetaxel gera um aumento consistente em PFS tanto na população geral quanto na subpopulação CMTN 1 a Grupo Avastin 15 mg/kg. b Inclui uma paciente excluída das análises seguintes. HR = probabilidade.

30 RIBBON-1: Estudo Duplo-Cego Controlado por Placebo de Bevacizumabe Combinado com Quimioterapia Padrão de 1a Linha RANDOMIZAR 2:1 LR/CMm sem tratamento anterior n=1237 Capecitabina (1000 mg/m 2 bid d1 14) Taxano (docetaxel mg/m 2 ou nab-paclitaxel 260 mg/m 2 q3w) Quimioterapia à base de antraciclina: AC (doxorrubicina mg/m 2, ciclofosfamida mg/m 2 ); EC (epirrubicina mg/m 2, ciclofosfamida mg/m 2 ); FAC (5-FU 500 mg/m 2, doxorrubicina 50 mg/m 2, ciclofosfamida 500 mg/m 2 ); FEC (5- FU 500 mg/m 2, epirrubicina mg/m 2, ciclofosfamida 500 mg/m 2 ) Beva ou placebo (15 mg/kg q3w) Quimioterapia à escolha do Investigador Capecitabina ou taxano/ antraciclina bid = duas vezes por dia. LR = local recorrente; PD = progressão doença CMTN: n=87 Capecitabina + Beva CMTN: n=50 Capecitabina + placebo CMTN: n=96 Taxane/antra + Beva CMTN: n=46 Taxano/antra + placebo Tratar até PD RIBBON-1 incluiu 279 pacientes com CMTN (23%) 1,2 Opcional 2a linha quimio+ Beva 1. Robert et al. ASCO 2009; 2. O Shaughnessy et al. SABCS

31 RIBBON-1: Eficácia da 1 a Linha Bevacizumabe em Combinação com Taxano/Ac em CMTN Resultado Placebo + Taxano/Ac (n=207) População Geral Beva + Taxano/Ac (n=415) Subpopulação CMTN Placebo + Taxano/Ac (n=46) Beva + Taxano/Ac (n=96) Mediana PFS, meses 8,0 9,2 6,2 6,5 HR para PFS (IC 95%) 0,64 (0,52 0,80) 0,78 (0,53 1,15) Primeira linha bevacizumabe em combinação com regimes taxano/antraciclina gera um aumento consistente na PFS, tanto na população geral quanto na subpopulação CMTN 1 HR = probabilidade 1. Glaspy et al. EBCC

32 RIBBON-1: Eficácia da 1 a Linha Bevacizumabe em Combinação com Capecitabina em CMTN População Geral Subpopulação CMTN Resultado Placebo + Capeci (n=206) Beva + Capeci (n=409) Placebo + Capeci (n=50) Beva + Capeci (n=87) Mediana PFS, meses 5,7 8,6 4,2 6,1 HR para PFS (IC 95%) 0,69 (0,56 0,84) 0,72 (0,49 1,06) Primeira linha de bevacizumabe em combinação com capecitabina gera uma elevação consistente da PFS na população geral e uma tendência de benefício na subpopulação CMTN 1 EXCLUSIVAMENTE PARA USO INTERNO HR = probabilidade 1. Glaspy et al. EBCC

33 Sumário: Bevacizumabe Melhora Consistentemente a PFS em Pacientes com CMTN Median PFS (months) HR (IC 95%) 12 0,49 (0,34 0,70) 0,68 (0,46 0,99) 0,78 (0,53 1,15) HR 0,72 (0,49 1,06) Mediana PFS (meses) ,3 10,6 8,1 6,1 6,2 6,5 6,1 4,2 QT CT QT Avastin + bevacizumabe + CT 0 1 a,2 E2100 AVADO RIBBON-1 (Tax/Ac) 2 RIBBON-1 Capecitabina (Xeloda) 2 a Ramo Avastin 15 mg/kg 1. O Shaughnessy et al. SABCS 2009; 2. Glaspy EBCC

34 Análises de Subgrupos CMTN em Estudos Fase III: Conclusões As análises de subpopulações de pacientes com CMTN tratados em estudos de Fase III de 1a linha Bevacizumabe demonstraram uma mediana de PFS variando de 6,1 meses (RIBBON-1 grupo capecitabina) a 10,6 meses (E2100, Bevacizumabe combinado com Paclitaxel semanalmente)1,2 A maior melhora em PFS estava associada com a adição de Bevacizumabe a Paclitaxel no estudo E21001 A mediana de PFS aumentou de 5,3 para 10,6 meses Probabilidade 0,49 (IC 95% 0,34 0,70) 1. O Shaughnessy et al. SABCS 2009; 2. Glaspy EBCC 2010

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37 Desenho do ESTUDO RIBBON-2 Tratamento prévio de 1ª linha paliativa (doença HER2 negativo) (n=684) QT (a critério do investigador) Taxano ou gencitabina ou capecitabina ou vinorelbina R Quimioterapia + Bevacizumabe Quimioterapia + Placebo Tratar até progressão da doença Endpoint 1 : PFS Endpoints 2: ORR, Benefício clínico, segurança; TTP, OS, QoL (somente fase de manutenção) Estratificação: Esquema de quimioterapia, intervalo do diagnóstico da doença metastática até primeira progressão e Receptor hormonal, Brufsky et.al Breast Cancer Res Treat. Adaptado da Figura 1

38 População de Câncer de Mama Triplo Negativo (CMTN) Progression-free survival (PFS) Probabilidade estimada Quimioterapia + bevacizumabe Quimioterapia + Placebo 0.6 PFS Quimioterapia + bevacizumabe (n = 112) Quimioterapia + placebo (n = 47) Eventos, N (%) 94 (84) 42 (89) Mediana (meses) HR a (IC95%) ( ) 0.4 Teste de log-rank P = a Analise estratificada 0.2 2, N de pacientes em risco Tempo (meses) Quimioterapia + bevacizumabe Quimioterapia + Placebo Brufsky et.al Breast Cancer Res Treat. Adaptado da Figura 3 4

39 Probabilidade estimada População de Câncer de Mama Triplo Negativo (CMTN) 1.0 Overall Survival (OS) Quimioterapia + bevacizumabe Quimioterapia + Placebo 0.8 PFS Quimioterapia + bevacizumabe (n = 112) Quimioterapia + placebo (n = 47) Eventos, N (%) 52 (46) 29 (62) Mediana (meses) 17,9 12,6 0.6 HR a (IC95%) (0, ) Teste de log-rank P = a Analise estratificada N de pacientes em risco Quimioterapia + bevacizumabe Quimioterapia + Placebo 12,6 17, Tempo (meses) Brufsky et.al Breast Cancer Res Treat. Adaptado da Figura 4

40 População de Câncer de Mama Triplo Negativo (CMTN) Taxa de Resposta Objetiva (TRO) Pacientes (%) Diferença: 23% (IC95% ) p=0, (IC95% 8-34) 41 (IC95% 31-51) N=47 Estudo RIBBON-2 N=112 a Analise estratificada QT QT+Beva CT Avastin + CT Brufsky et.al Breast Cancer Res Treat. Adaptado da tabela 2

41 Resumo dos Eventos Adversos de Interesse especial ( grau 3): População CMTN Eventos adversos, grau 3 (%) Bevacizumabe + QT (n=112) Placebo + QT (n=47) Neutropenia 18,8 10,6 Neutropenia febril 0,9 0 Hipertensão 10,7 0 Proteinúria 5,4 0 Sangramento 0 0 Complicação com cicatrização 1,8 0 Eventos tromboembólicos 2,7 4,3 Doenças cardíacas (excluindo ICC e EAE a ) 0,9 4,3 ICC b 0,9 0 a Eventos arteriais embólicos; b Insuficiência cardiaca congestiva Brufsky et.al Breast Cancer Res Treat. Adaptado da tabela 3

42 Conclusões Bevacizumabe em combinação com 2ª linha de QT demonstrou benefício clínico relevante em termos de PFS e taxa de resposta nas pacientes com CMTN PFS: HR 0,49 (mediana 6 versus 2,7 meses) TRO: 41% versus 18% Apesar dos dados imaturos e da amostra pequena, houve uma tendência para melhora da sobrevida global HR 0,624 (p=0,0534; mediana 17,9 versus 12,6 meses) Esses resultados sugerem que pacientes com CMTN metastática que não receberam bevacizumabe na 1ª linha, um esquema de quimioterapia com bevacizumabe é uma boa opção terapeutica. Brufsky et.al Breast Cancer Res Treat. Adaptado da tabela 3

43 Take Home Message Bevacizumab em combinação com Paclitaxel semanal mais do que duplica a taxa de resposta e TLP, embora não tenha aumento da sobrevida global (E2100). O impacto em pacientes com CMTN é semelhante. Na segunda linha, o uso de Bevacizumab resulta em um impacto semelhante ao da primeira linha (Ribbon-2). Bevacizumabe continua aprovado para o tratamento de CMM em combinação com Paclitaxel semanal no Brasil e com Paclitaxel e Capecitabina na Europa (EMA). O FDA removeu a indicação de Bevacizumab para CMM nos USA Medicare/Medicaid irão manter a indicação a despeito da decisão do FDA). NCCN manteve a sua recomendação.

44 Hospital São José

45 Obrigado

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