Química de coordenação em terapêutica

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1 Química de coordenação em terapêutica Terapêutica antitumoral Terapêutica da artitre reumatoide Terapêutica por quelação Terapêutica por radiação

2 Terapêutica antitumoral Complexos de diversos metais têm apresentado actividade antitumoral em ensaios laboratoriais. O complexo cisplatina foi aprovado pela FDA em 1978 para o tratamento de cancro nos testículos e nos ovários. Devido à toxicidade da cisplatina para os rins e à resistência que em determinados casos os tumores desenvolvem a este fármaco, outros complexos de platina estão aprovados para uso clínico ou em fase final de aprovação

3 Estrutura e actividade O complexo cisplatina possui dois ligandos lábeis e dois ligandos neutros que são inertes em condições biológicas. O complexo [Pt(NH 3 ) 2 (Cl) 4 ] também é activo provavelmente pela redução in vivo da Pt 4+ a Pt 2+ O complexo trans é inactivo. Complexos com piridina em substituição da amina e complexos relacionados de Pd também são inactivos. Verifica-se que complexos neutros com dois ligandos lábeis em posição cis e dois ligandos com fraco efeito trans são os que apresentam melhores resultados. Ligandos volumosos podem exercer efeitos esteroquímicos sobre a labilidade. O complexo JM216 apresenta algum carácter lipofílico. Neste caso esta propriedade é importante porque a sua administração é oral.

4 Complexos análogos de Pd são inactivos. Sendo o Pd um metal da segunda série de transição é mais lábil do que a Pt que é um elemento da terceira série. As reacções de substituição e isomerização cis-trans são muito mais rápidas. Em ensaios laboratoriais verifica-se que alguns complexos de Pd têm actividade antitumoral Os complexos 30 e 34 são inactivos. O complexo 36 resulta provavelmente da substituição dos ligandos nitrato do complexo 31 por ligandos hidroxo (menos lábeis).

5 O uso de ligandos quelantes permite alterar a labilidade destes ligandos. Nestes complexos verifica-se a existência de centros quirais. Apenas alguns isómeros são activos.

6 Os ligandos amina afectam as propriedades do complexo de três maneiras diferentes: As propriedades lipofílicas podem ser aumentadas adicionando substituintes de hidrocarboneto ao azoto. Verifica-se que uma elevada solubilidade em água está associada a uma elevada actividade mas também a uma elevada toxicidade. Complexos com solubilidade similar em água e lípidos apresentam uma menor toxicidade. Através do efeito tran podem modificar a labilidade dos ligandos em posição trans. O Cl trans à ciclohexilamina é mais lábil do que o outro ligando Cl.

7 As velocidades de hidrólise dos ligandos Cl nos complexos seguintes estão relacionadas com as capacidades doadoras e com os efeitos esteroquímicos que afectam o intermediário na substituição associativa.

8 A reactividade dos ligandos aniónicos é um importante parâmetro dos complexos do tipo da cisplatina. A labilidade dos ligandos aniónicos pode ser alterada com a escolha dos ligandos neutros. Complexos com ligandos carboxilato apresentam actividade. É possível variar a sua estrutura.

9 A adição de cadeias longas de hidrocarbonetos aos ligandos tornam o complexo mais lipofílico. Este complexo pode ser incorporado em liposomas. Está na fase II de ensaios clínicos. Tem mostrado actividade promissora no tratamento de metástases no fígado de tumores resistentes à cisplatina. As propriedades lipofílicas também são importantes no desenvolvimento de fármacos de administração oral: Para este tipo de administração têm sido testados complexos de Pt 4+. Para administração oral é necessário ter em conta a sua capacidade de resistir à hidrólise (principalmente ácida).

10 Apesar da transplatina ser inactiva, existem diversos complexos trans que apresentam actividade in vitro ou in vivo. A explicação parece estar no tipo de amina e consequentemente na reactividade do complexo.

11 Outros complexos que mostraram actividade antitumoral (complexos ditópicos):

12 Modo de actuação da cisplatina A elevada concentração de cloretos no sangue previne a reacção de aquação Verifica-se que é cineticamente mais favorável a ligação da Pt a átomos de S. Termodinamicamente é mais favorável a ligação a átomos de N. No interior da célula a concentração de cloreto é inferior e ocorre hidrólise. Também aqui os ligandos com S são preferidos inicialmente. Existe depois migração para átomos de azoto. guanosil-homocisteina Para minimizar os efeito secundários da cisplatina está em ensaios clínicos avançados a administração simultânea de compostos com enxofre que funcionariam como agentes protectores :

13 Verificando-se que a cisplatina suprime a mitose, supõe-se que o DNA é a molécula alvo deste agente. Verifica-se a Pt se liga preferencialmente à guanosina embora também se encontre ligada em menor extensão à adenosina.

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15 A platinação do DNA pode ter consequências em diversos processos celulares: Inibição da síntese de novas cópias de DNA Bloqueio da transcrição do DNA para a síntese de proteínas Inibição ou promoção da ligação de diversas proteínas ao DNA Degradação das regiões teloméricas ou inibição da actividade da telomerase A Pt pode ainda ligar-se ao DNA mitocondrial, embora não esteja estabelecida a importância desta ligação. Verifica-se que os aductos com crosslinks 1,3 são mais facilmente removidos do que os 1,2.

16 A resistência intrínseca ou ganho de resistência pode estar relacionada com diversos factores entre os quais se podem referir a diminuição da quantidade de Pt no interior das células, estimulação dos mecanismos de reparação do ADN e mesmo estimulação da produção de agentes complexantes como os tiois que vão competir com o DNA. COMPLEXOS COM OUTROS METAIS Diferentes metais podem ter diferentes mecanismos de actuação. Complexos de Fe com bleomicinas:

17 O mecanismo de actuação da bleomicina considera-se como sendo um processo de oxidação-redução. A fragmentação do DNA supõe-se ocorrer por ataque oxidativo à desoxoribose. Existem também variados complexos de Ru, Rh, Cu, Ge, As, Sn, V, Ti, Au e Ga em diversas fases de estudo que mostraram alguma actividade citotóxica.