OBJETIVOS PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS MÉTODOS EM QUÍMICA MEDICINAL FFI0763. Propriedades

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Diana Martinho Tuschinski
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1 MÉTODOS EM QUÍMICA MEDICINAL FFI0763 PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS OBJETIVOS 1. Potência, Afinidade, Seletividade 2. Absorção, Permeabilidade Propriedades Relações entre a Estrutura e Atividade (SAR) Planejamento de Fármacos Estratégias de Planejamento Molecular Modificação Molecular Reconhecimento de Padrões Moleculares Bioisosterismo Exemplos e Esquemas Importância da Modelagem Molecular Potência Seletividade Planejamento de moléculas bioativas

Pesquisa Básica PLANEJAMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS

OTIMIZAÇÃO DE PROPRIEDADES ATIVIDADE Propriedades

Entidades químicas DEFINIÇÕES DEFINIÇÕES Molécula Bioativa

biológica ou através de planejamento molecular - Estrutura

naturais não são considerados hits São espécies ativas,

isolamento para identificação dos hits (moléculas

resposta - Viabilidade de otimização molecular -

Compound): desenvolvido a partir de uma série de compostos

Possui propriedades otimizadas: potência, afinidade e

2 Pesquisa Básica PLANEJAMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS Moléculas Bioativas Compostos Líderes SAR ESTRUTURA OTIMIZAÇÃO DE PROPRIEDADES ATIVIDADE Propriedades Farmacodinâmicas Propriedades Farmacocinéticas Novas Entidades químicas DEFINIÇÕES DEFINIÇÕES Molécula Bioativa (Hit): composto ativo identificado em uma triagem biológica ou através de planejamento molecular - Estrutura confirmada e pureza elevada - Extratos de produtos naturais não são considerados hits São espécies ativas, mas que requerem etapas adicionais de purificação e isolamento para identificação dos hits (moléculas bioativas) - Desenvolvimento de curvas concentração x resposta - Viabilidade de otimização molecular - Estabelecimento de SAR preliminar Composto líder (Lead Compound): desenvolvido a partir de uma série de compostos análogos de um hit (síntese e avaliação biológica) - Possui propriedades otimizadas: potência, afinidade e seletividade (algumas propriedades farmacocinéticas) - Tem perfil apropriado para a descoberta de uma NCE com potencial de desenvolvimento clínico

DEFINIÇÕES RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURA E ATIVIDADE NCE (candidato a fármaco): desenvolvida a partir de um composto líder

farmacodinâmica e farmacocinética As relações entre a estrutura e atividade (SAR) descrevem o efeito das estruturas

estrutural) - Exibe perfil apropriado para o desenvolvimento clínico (eficácia e segurança em modelos experimentais in vivo)

ESTRUTURA E ATIVIDADE O entendimento químicobiológico dá origem aos estudos de SAR Quando as SARs podem ser quantificadas de

3 DEFINIÇÕES RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURA E ATIVIDADE NCE (candidato a fármaco): desenvolvida a partir de um composto líder (química medicinal e otimização múltipla) - Possui propriedades desejáveis para um candidato a novo fármaco: ótima farmacodinâmica e farmacocinética As relações entre a estrutura e atividade (SAR) descrevem o efeito das estruturas moleculares em relação a um dado parâmetro biológico, relacionando esses efeitos a variação na estrutura (modificação estrutural) - Exibe perfil apropriado para o desenvolvimento clínico (eficácia e segurança em modelos experimentais in vivo) As SARs podem ser melhor entendidas e avaliadas em séries de moléculas com pequenas modificações moleculares RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURA E ATIVIDADE O entendimento químicobiológico dá origem aos estudos de SAR Quando as SARs podem ser quantificadas de forma padronizada, essas se tornam relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR) Não existe otimização molecular sem o desenvolvimento de estudos de SAR

4 CRITÉRIOS DE FÁRMACO SIMILAR PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS - Estabilidade - Solubilidade - Metabólitos - Complexidade química REGRAS DE LIPINSKY (Regra dos Cinco, do inglês Rule of 5 ) - Peso molecular 500 -CLog P 5 - Número de doadores de hidrogênio 5 (NH + OH) - Número de aceptores de hidrogênio 10 (N + O) OUTRAS PROPRIEDADES - Número de ligações rotacionáveis 10 - Área de superfície polar (PSA, do inglês, polar surface area) : 140 Å - Toxicidade baixa/moderada Organização e gerenciamento de bases de dados padrões Emprego de pré-filtros: otimização das bases de dados (e.g., seleção por tipo de átomo: C, H, N, O, S, F, Cl, Br, P) Características e Propriedades Características Fármaco-similar drug-like (fármaco-similar) lead-like (protótipo-similar) Protótipo-similar Propriedades Combichem-similar Parte do conhecimento necessário para definir o espaço químico-biológico das novas moléculas Reagente-similar

5 Um grande número de bases de dados contendo milhares ou até milhões de moléculas pode ser encontrado Outras bases novas podem ser organizadas ou agrupadas com base no uso de filtros de propriedades moleculares Aplicação de Filtros A. Peso molecular B. Doadores de ligação de hidrogênio C. Receptores de ligação de hidrogênio D. CLogP

Filtros de Lipinski Regra dos Cinco ( Rule of Five ) Geração de Modelos Preditivos in silico nos Estágios

Processo de Descoberta de Fármacos Regras de Lipinski Christopher A. Lipinski, Franco Lombardo, Beryl W.

23, 3-25, 1997 O que é possível inferir a partir de bancos de dados de fármacos?

6 Filtros de Lipinski Regra dos Cinco ( Rule of Five ) Geração de Modelos Preditivos in silico nos Estágios Iniciais do Processo de Descoberta de Fármacos Geração de Modelos Preditivos in silico nos Estágios Iniciais do Processo de Descoberta de Fármacos Regras de Lipinski Christopher A. Lipinski, Franco Lombardo, Beryl W. Dominy, Paul J. Feeney Adv. Drug Deliv. Rev. 23, 3-25, 1997 O que é possível inferir a partir de bancos de dados de fármacos? Baixa absorção ou permeabilidade são prováveis Regra dos 5 Existem mais do que 5 doadores de ligação de hidrogênio Existem mais do que 10 aceptores de ligação de hidrogênio Peso molecular maior do que 500 Clog P maior que 5

7 Regra dos Cinco de Lipinski Freqüência Lipinski: limite Freqüência Lipinski: limite Massa Molar Leads Líderes (W.Sneader) Drugs Fármacos (W.Sneader) World Drug Drug Index Index Peso Molecular Maior Clog P Maior Lipinski: limite Freqüência Freqüência Lipinski: limite Doador de H Maior Aceptor de H Maior Peso Molecular Fármacos via oral (média): PM 340, Log P 2,5, HBD 2, HBA 4 Peso Molecular Pfizer Peso Molecular Merck

8 Coeficiente de Partição - CLog P Protótipos Leads (W.Sneader) Fármacos Drugs (W.Sneader) World Drug Drug Index Index Novos Fármacos são mais Lipofílicos Pfizer Clog P Clog P Escala de tempo Merck Novos Fármacos não são mais Lipofílicos Novos fármacos possuem mais aceptores de H Merck Clog P Soma: O + N Escala de tempo Escala de tempo

Pfizer Novos Fármacos não possuem mais aceptores de H Fármacos são em

de líderes com PM > 400 Número pequeno de fármacos com PM > 500 Soma: O

protótipo SAR Estratégias de Otimização Molecular - Variação de

cadeias - Variação de anéis, padrão de substituição - Fusão de anéis -

9 Pfizer Novos Fármacos não possuem mais aceptores de H Fármacos são em geral maiores do que seus líderes Número pequeno de fármacos a partir de líderes com PM > 400 Número pequeno de fármacos com PM > 500 Soma: O + N Escala de tempo Mudança no PM na direção Protótipo Farmaco PM do protótipo SAR Estratégias de Otimização Molecular - Variação de substituintes - Aumento da estrutura molecular - Extensão/contração de cadeias - Variação de anéis, padrão de substituição - Fusão de anéis - Isósteros e bioisósteros - Simplificação molecular - Rigidez e flexibilidade da molécula

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