Compostos heterocíclicos: estrutura, síntese e reatividade. Aula 6

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1 Universidade Federal de Ouro Preto Compostos heterocíclicos: estrutura, síntese e reatividade Aula 6 Flaviane Francisco Hilário 1

2 1 - Estrutura Um heterociclo é um anel que contém um heteroátomo (, O, S), além de átomos de carbono. A maioria dos fármacos, vitaminas e produtos naturais (isolados de plantas ou animais) são compostos heterocíclicos. 2

3 Alguns Heterociclos Contendo nitrogênio CH 3 H H azaciclopropano aziridina azaciclobutano azetidina H 3-metilazaciclopentano 3-metilpirrolidina H CH 3 2-metilazacicloexano 2-metilpiperidina CH 2 CH 3 -etilazaciclopentano -etilpirrolidina 3

4 Contendo oxigênio e enxofre O S oxaciclopropano oxirana Óxido de etileno tiociclopropano oxaciclobutano oxetano O O oxaciclopentano tetraidrofurano O tetraidropirano O 1,4-dioxano 4

5 2 - Heterociclos aromáticos com anéis de cinco membros Estrutura pirrol furano tiofeno Propriedades bem diferentes quando comparados aos seus correspondentes de cadeia aberta. São aromáticos: monocíclicos; planos; todos os carbonos do anel possuem orbital p; possuem três pares de elétrons π (4n + 2 = 6). Sofrem reações de substituição eletrofílica: nitração, sulfonação, halogenação, acilação de Friedel-Crafts e etc. 5

6 Pirrol Cada átomo do anel está ligado a outros átomos por meio de 3 ligações sigma. Os átomos do anel apresentam hibridização sp 2. Cada átomo de carbono do anel possui um elétron ocupando um orbital p. O átomo de nitrogênio possui dois elétrons que ocupam o orbital p. A sobreposição lateral dos orbitais p leva à formação da nuvem π, nos planos acima e abaixo do anel. 6

7 O pirrol é uma base extremamente fraca (Kb ~ 2,5 X ). 7

8 Furano Características estruturais análogas às do pirrol. O átomo de oxigênio possui um par de elétrons não ligantes em um orbital π e um par de elétrons não ligantes em um orbital sp 2. 8

9 Tiofeno Características estruturais análogas às do pirrol. O átomo de enxofre possui um par de elétrons não ligantes em um orbital π e um par de elétrons não ligantes em um orbital sp 2. 9

10 Energia de ressonância para alguns compostos aromáticos tiofeno pirrol furano Tiofeno S é menos eletronegativo maior energia de ressonância. Furano O é mais eletronegativo menor energia de ressonância. 10

11 2.2 Síntese de derivados substituídos P 2 O 5 H 3 C O CH 3 O (H 4 ) 2 CO O C H 3 C CH 3 O P 2 S 5 H 3 C S CH 3 11

12 2.3 Reatividade Substituição eletrofílica aromática Sofrem nitração, sulfonação, acilação de Friedel-Crafts, etc. Muito mais reativos que o benzeno. Tão reativos quantos os fenóis e aminas aromáticas. Pirrol, furano e tiofeno sofrem substituição eletrofílica preferencialmente em C-2. 12

13 EM 3 H Y H Y H H H EM 2 H Y H H Y H H Y H Todos os átomos com o octeto completo Intermediário mais estável 13

14 Se os dois carbonos C-2 são substituídos no material de partida, a substituição eletrofílica poderá ocorrer na posição 3. 14

15 Reatividade em reações de substituição eletrofílica aromática São capazes de estabilizar a carga no carbocátion intermediário pela doação do par de elétrons não ligante do heteroátomo. Furano menos reativo que pirrol. Átomo de O mais eletronegativo menor capacidade de doar o par de elétrons. Tiofeno menos reativo que furano. Os elétrons p estão em orbital 3p. 15

16 Reatividade relativa de heterociclos de anel de cinco membros em reação de Friedel Crafts Uso de ácidos de Lewis brandos. 16

17 O híbrido de ressonância do pirrol indica que existe uma carga parcial positiva no nitrogênio. O pirrol é instável em solução de ácido forte porque o pirrol protonado sofre polimerização. A acidez do pirrol é aumentada devido à sua base conjugada ser estabilizada por ressonância e hibridação sp 2 do. pka ~ 17 e 36 17

18 2.4 - Heterociclos saturados de cinco membros Hidrogenação catalítica: pirrol e furano H pirrol H 2, i, C O H pirrolidina O H 2, i, 50 C O O furano tetraidrofuranocc 18

19 Hidrogenação catalítica: tiofeno Br Br a 2 S S tetraidrotiofeno 19

20 2.5 - Indol, benzofurano e benzotiofeno Contêm um anel aromático fundido ao anel de cinco membros. umeração a partir do heteroátomo. 4n + 2 = 10 20

21 3 - Heterociclos aromáticos com anel de seis membros Piridina Elétrons em orbital sp 2 perpendicular aos orbitais p Resiste a reações de adição e sofre substituição. 21

22 Pelo efeito retirador de elétrons do nitrogênio possui 3 contribuintes de ressonância, carregados positivamente, que o benzeno não tem. 22

23 3.1 - Reatividade da piridina O íon piridínio é ácido mais forte que o íon amônio. 23

24 A piridina reage como uma amina terciária. 24

25 A piridina sofre substituição eletrofílica aromática em C-3. itração, sulfonação e halogenação ão sofre reação de Friedel-Crafts HO 3, H 2 SO 4, 300 O C O 2 O H 2 SO 4, 350 C SO 3 H Br 2, 300 O C Br Br Br RX ou RCOX AlCl 3 não reage 25

26 Mecanismo: 26

27 O intermediário mais estável é obtido (posição 3). Em C-2 e C-4, o intermediário é muito instável porque em um dos contribuintes, o está com o octeto incompleto e com carga positiva. 27

28 Condições vigorosas reações lentas protonado nas condições de reação maior efeito retirador de elétrons. ão reage 28

29 A piridina sofre substituição nucleofílica aromática em C-2 e C-4 Substituição eletrofílica aromática Menos reativa que o benzeno Substituição nucleofílica aromática Mais reativa que o benzeno 29

30 A piridina sofre substituição nucleofílica aromática em C-2 e C-4 H 3, O C Br H 2 Cl H 2 H 3, O C 30

31 Intermediário aniônico é mais estável que no benzeno porque possui átomo eletronegativo (efeito retirador de elétrons). Carga negativa no nitrogênio estrutura de ressonância 31 mais estável.

32 Se houver substituintes em C-2 e C-4, ocorrerá a substituição nucleofílica do melhor grupo abandonador. 32

33 Redução da piridina H 2, Pt, HCl o 25 C, 3 atm H Oxidação de piridina substituída 33

34 Diazotação de aminopiridina 34

35 Efeito retirador de elétrons aumenta a acidez dos hidrogênios do grupo metila - Os hidrogênios α de substituintes alquila podem ser removidos por bases para gerar nucleófilos. 35

36 4 - Heterociclos de importância biológica Imidazol Esses elétrons estão em um orbital sp 2 perpendicular Esses elétrons participam da núvem p 36

37 Ressonância 37

38 Pode ser protonado porque o par de elétrons do sp 2 não faz parte da núvem p. o meio biológico, existem das duas formas: protonada e desprotonada. Imidazol protonado ânion imidazol híbrido de ressonância híbrido de ressonância pk a = 6,8 pk a = 14,4 38

39 4.2 - Purinas e pirimidinas Componentes de ácidos nucléicos 39

40 4.3 - Porfirina Quatro anéis pirróis unidos por ponte metileno. 40

41 5 - BIBLIOGRAFIA BRUICE, P. Química Orgânica, vol.1, 4 ed. São Paulo, Pearson, Berg, J. M.; Tymoczko, J. L.; Stryer, L., Biochemistry, 5 ed. Freeman and Company, MORRISO, R.; BOYD, R., Organic Chemistry, 6 ed. Prentice,