Reações de Substituição Eletrofílica em Aromáticos

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1 Reações de Substituição Eletrofílica em Aromáticos Os compostos aromáticos possuem uma estabilidade especial. A aromaticidade é uma propriedade associada com a estabilidade extra apresentada somente por certos tipos de sistemas π. O benzeno é um exemplo de molécula aromática. Este composto é uma estrutura planar e cada um dos seus 6 carbonos é hibridizado sp 2. Cada carbono usa dois orbitais sp 2 terceiro orbital sp 2 para ligar-se a outros dois carbonos e, um que se sobrepõem ao orbital s do hidrogênio. Cada carbono tem ainda um orbital p, todos os orbitais p estão paralelos e sobrepõem-se com os orbitais adjacentes. Com isto, ocorre a formação de uma nuvem contínua acima e abaixo do plano do anel. Os seis elétrons π, resultantes das sobreposições, não estão localizados, sendo compartilhados por todos os carbonos. Portanto, os elétrons π estão deslocalizados e o benzeno pode ser representado contendo um círculo pontilhado interno. Existe uma regra que pode ser utilizada para determinar se um sistema é ou não aromático. Esta é a chamada REGRA de HUCKEL e descreve sistemas cíclicos onde os orbitais moleculares ligantes estão completamente preenchidos e os elétrons estão uniformemente deslocalizados em uma camada fechada ou nuvem eletrônica. Esta camada fechada e preenchida de elétrons é o que leva a uma estabilidade extra em sistemas aromáticos. A regra diz que ciclos planares e completamente conjugados com (4n + 2)π elétrons (onde n = inteiro) tem uma camada fechada de elétrons, 1

2 todos em orbitais ligantes e são excepcionalmente estáveis. Estes sistemas são chamados AROMÁTICOS. Pode-se observar um exemplo de aplicação da Regra de Huckel abaixo. O benzeno é cíclico, planar, com orbitais p em cada carbono (conjugado) e tem n=inteiro (como contém 6 elétrons π, 4n + 2 = 6 e n=1, número inteiro). Portanto, o benzeno é aromático. A piridina também é aromática. A molécula de piridina tem 6 elétrons envolvidos em ligações π, assim como o benzeno. Além disto, tem dois elétrons não compartilhados no nitrogênio. Se estes elétrons fossem colocados em orbital p seriam contados como elétrons π, ficando 4n+2=8, ou seja n=3/2. Como n não é inteiro, se os elétrons ficassem no orbital p, a piridina não seria aromática. No entanto, o que ocorre é que o orbital p fica vazio e os elétrons não compartilhados ficam no orbital sp 2, assim 4n+2 = 6 à n=1 e a Pirida é aromática. Além disto, como o par de elétrons não compartilhado não está envolvido na aromaticidade ele pode ser protonado em uma reação ácido-base e a piridina é uma base. Mesmo a espécie protonada é aromática (protonação não afeta o sistema π). 2

3 Outros exemplos podem ser observados abaixo. 1. Reações de Substituição Eletrofílica em Aromáticos Como já foi comprovado experimentalmente, a aromaticidade confere uma estabilidade adicional. Portanto, a perda da aromaticidade representa a formação de um produto menos estável e não ocorre. Com isto, reações de adição não ocorrem em sistemas aromáticos, pois haveria a formação de um produto não aromático. Já em reações de substituição, ocorre a perda da aromaticidade para formação de um intermediário, porém a aromaticidade é restituída para formação do produto. Portanto, sistemas aromáticos reagem somente por substituição. 3

4 O tipo mais comum de substituição em anéis aromáticos é a substituição eletrofílica. Neste caso, o anel aromático age como nucleófilo atacando uma espécie eletrofílica. O anel aromático utiliza os elétrons π para o ataque nucleofílico. O mecanismo ocorre em duas etapas: 1) Etapa 1: Ataque ao eletrófilo originando um intermediário catiônico 2) Etapa 2: Perda de um próton e restauração da eletrofilicidade A etapa lenta é a formação do intermediário carregado (interupção da aromaticidade/intermediário carregado). 4

5 Claro que o intermediário catiônico é menos estável que o material de partida ou que o produto, mas este intermediário é consideravelmente estável para ser formado por causa da deslocalização eletrônica que ocorre através do anel aromático. A carga positiva formada pode ser deslocalizada para as duas posições orto e para a posição para em relação ao eletrófilo. Portanto, a carga pode ser também convenientemente desenhada como ligações pontilhadas e cargas parciais nas posições orto e na posição para. Os principais tipos de reações de Substituição Eletrofílica em Aromáticos (SEAr) são: Nitração Sulfonação Halogenação Alquilação de Friedel-Crafts Acilação de Friedel-Crafts 5

6 2. Reações de Nitração Esta reação realiza a introdução do grupo nitro (-NO 2 ) em anéis aromáticos. É uma reação importante, pois o grupo nitro pode ser convertido em outros grupo nitrogenados. Para realizar a reação de nitração em compostos aromáticos são necessários reagentes potentes como H 2 SO 4 /HNO 3. A primeira etapa é a geração de um eletrófilo forte, neste caso NO 2 +. Esta espécie é gerada através da interação dos dois ácidos: o H 2 SO 4 que é ácido mais forte protona o HNO 3, que desidrata (perde água). Após, o íon nitrônio, que é muito reativo, se combina com o benzeno para levar ao produto nitrado. O benzeno ataca a carga positiva do nitrogênio, levando ao mesmo tempo a quebra de uma ligação π N=O. Ocorre a formação do intermediário catiônico e, após a eliminação de um próton a aromaticidade é restituída e, o produto nitrado é formado. 6

7 3. Reações de Sulfonação O benzeno reage com o ácido sulfúrico levando ao Ácido Benzenosulfônico. A primeira etapa é a protonação de uma molécula de ác. sulfúrico pela outra, levando ao elétrófilo (SO + 3 ). Este eletrófilo é reativo o suficiente para reagir com o benzeno. O intermediário catiônico também pode ser gerado por protonação de SO 3. Existe uma solução comercial de SO 3 em ácido sulfúrico, chamada ácido sulfúrico fumegante (ou oleum) que pode ser utilizada. O ác. sulfônico produzido é um ácido quase tão forte quanto ácido sulfúrico (mais forte que HCl) e pode ser isolado como um sal de sódio. 7

8 4. Reações de Alquilação de Friedel-Crafts Adicionar eletrófilos de carbono ao anel aromático requer eletrófilos de carbono bem reativos, ou seja, carbocátions. Carbocátions reagem até mesmo com nucleófilos fracos, e isto acontece com compostos aromáticos. Um exemplo, é a reação de um cátion t-butila, cátion terciário e relativamente estável, com o benzeno. No exemplo abaixo, o cátion foi gerado a partir do t- butanol e ácido, após a eliminação de água. A maneira mais comum de realizar esta reação é a metodologia de Fiedel-Crafts que utiliza um haleto de alquila e ácido de Lewis (AlCl 3 ). O ácido de Lewis promove a ionização, levando ao carbocátion. O próprio íon cloro remove o próton do intermediário, levando como sub-produto ao HCl. Portanto, mesmo uma base fraca pode abstrair este próton, pois ocorre com isto a restituição da aromaticidade que é muito favorável. Qualquer agente como água, íon cloro ou outros contra-íons de ácidos fortes podem agir como base nesta etapa. Outros grupos alquila podem ser utilizados como eletrófilos para este tipo de reação. 5. Reações de Acilação de Friedel-Crafts Uma variação mais importante da reação de Friedel-Crafts é a reação de acilação de FC. Esta metodologia utiliza um cloreto de ácido e um ácido de Lewis para gerar o íon acílio no meio reacional. O íon acílio é bem reativo e age como eletrófilo da reação. 8

9 OBS: Alquilação de FC x Acilação de FC A reação de acilação, em geral, transcorre melhor que a de alquilação, pois não requer nenhum padrão de substituição especial. O substituinte R pode ser praticamente qualquer grupo. Já na reação de alquilação é melhor que o grupo alquila possa formar um cátion relativamente estável, que tenha condições de ser formado. Além disto, a reação de acilação para claramente com a formação do único produto, enquanto a alquilação pode levar a mistura de produtos. O produto de acilação é menos reativo que o benzeno de partida, já o produto de alquilação é mais reativo que o bezeno e múltiplas substituições podem ocorrer. Isto ocorre por que o grupo carbonila retira elétrons do anel aromático tornando-o menos reativo frente a eletrófilos e um grupo alquila doa elétrons, deixando o anel aromático mais reativo como nucleófilo. No caso de reações de alquilação, o carbocátion formado pode sofrer rearranjo. Já em reações de acilação rearranjos de carbocátions não são um problema já que o íon acílio é a forma mais estável a ser formada. 9

10 6. Reações de Halogenação Apesar do bromo reagir rapidamente com alquenos, ele é um eletrófilo muito fraco para reagir em velocidade apreciável com o benzeno sem a presença de um catalisador. As condições reacionais, geralmente empregadas, são Br 2 na presença de Fe em quantidades catalíticas. O catalisador ativo não é o ferro, mas FeBr 3, formado pela reação entre Ferro e Bromo (catalisador FeBr 3 é formado in situ). 2Fe + 3Br 2 2FeBr 3 Br Br FeBr 3 Br Br FeBr 3 H Br 2 Fe Br 10

11 O FeBr 3 formado in situ deixa o bromo mais eletrofílico. Pequenas quantidade de FeBr 3 são necessárias, pois está espécie é regenerada no meio reacional. H Br Br Br Br FeBr 3 FeBr 3 HBr A cloração ocorre de maneira similar enquanto a fluoração e a iodinação do benzeno raramente são realizadas. O flúor é tão reativo que sua reação com o benzeno é difícil de controlar, já o iodo leva a uma reação muito lenta e com uma constante de equilíbrio desfavorável. Como poderá ser observado mais adiante, a bromação de substratos mais reativos que o benzeno ocorre rapidamente mesmo na ausência de catalisadores. 7. Reações em Fenóis A reação de Br 2 com fenol não precisa de catalisador, pois o fenol é mais reativo que o benzeno. Isto ocorre devido a presença de OH com o par de elétrons não ligantes que contribuem para a formação de um HOMO de maior energia. Tudo o que se precisa fazer é gotejar bromo a uma solução de fenol em etanol. Inicialmente, a cor amarelada do bromo desaparece mas, quando a cor se mantém, água é adicionada e um precipitado brando é formado. O precipitado é o produto 2,4,6-tribromofenol. 11

12 O produto mostra que a bromação ocorre na posição para e nas duas posições orto. Somente as posições orto e para reagem porque o grupo OH é um grupo chamado orto/para dirigente frente a eletrófilos. Podemos entender este padrão olhando para as setas no esquema abaixo. As posições orto e para são posições ricas em elétrons. Pode-se perceber então que a hidroxila ativa o anel aromático para reações com eletrófilos, tornando-o mais reativo quando comparado ao benzeno. É a doação de elétrons do oxigênio ao anel aromático que leva a esta diferença de reatividade. Existem outros grupos que doam elétrons e também ativam as posições o/p: -OR, -O -, O íon fenóxido é ainda mais reativo, para ataque a eletrófilos, que o próprio fenol. Ele reage com eletrófilos muito fracos como o dióxido de carbono. Esta reação é usada industrialmente para produzir ácido salicílico, precursor do ácido acetil salicílico, princípio ativo da aspirina. O substituinte O - é também um dirigente orto/para, mas a etapa de substituição com CO 2 leva principalmente ao produto orto. Isto acontece devido a coordenação entre o íon sódio e os dois oxigênios, um do fenóxido e o outro do CO 2, levando preferivelmente a substituição em orto. 12

13 8. Reações com Anilina e derivados A anilina é ainda mais reativa que o fenol (e derivados) frente a eletrófilos. Como o nitrogênio é menos eletronegativo que o oxigênio, o par de elétrons tem maior energia e está mais disponível para interagir com o sistema π que o par de elétrons do oxigênio. A reação com bromo é muito rápida levando a 2,4,6- tribromoanilina. O mecanismo é similar ao da bromação do fenol. Para diminuir a reatividade devemos impedir que o par de elétrons da amina interaja tão fortemente com o sistema π do anel aromático. O que pode ser feito é transformar a amina em amida. Neste caso, embora o nitrogênio ainda possa doar elétrons para o anel, ele o faz com menor eficiência devido a conjugação com a carbonila. Desta maneira reações de substituição eletrofílica podem ser mais controladas. Depois da reação a amida pode ser hidrolisada em amina novamente. 13

14 O par de elétrons do átomo de nitrogênio na amida está conjugado com o grupo carbonila, mas também está deslocalizado no anel. No entanto, a deslocalização pelo anel aromático é mais fraca em amidas que em aminas. Reações de substituição eletrofílica ocorrem ainda nas posições orto e para (principalmente para), mas ocorrem somente uma vez. Se as reações fossem meramente estatísticas, poderíamos esperar duas vezes mais produto orto do que para, pois há duas posições orto e uma para. No entanto, a posição orto tem maior impedimento estérico, uma vez que o substituinte está mais perto desta posição. Com substituintes grandes, como amidas, o efeito estérico é significante e não é surpreendente que o produto para-substituído seja majoritário. 9. Substituintes doadores de elétrons Grupos doadores de elétrons orientam orto/para porque quando o eletrófilo entra nestas posições a carga positiva formada atinge o carbono que contém o grupo doador. Com isto uma das estruturas de ressonância vai ter a carga positiva no carbono vizinho ao grupo doador, o que ajuda 14

15 estabilizar. Além disto, quando este grupo tem pares de elétrons (doador por efeito mesomérico), existe uma estrutura de ressonância a mais que pode ser desenhada. Isto ocorre com grupos como OR ou NR 2, onde tanto oxigênio quanto nitrogênio tem pares de elétrons não compartilhados (R = H ou alquila). Outra razão para esta seletividade orto/para é que estas posições são mais ricas em elétrons (comentando anteriomente). A conjugação σ também aumenta a densidade eletrônica nas posições orto e para, mas mais fracamente que a conjugação com o par de elétrons do oxigênio. O tolueno usa elétrons π, que tem energia um pouco maior que o benzeno. A carga positiva no intermediário é deslocalizada por 3 carbonos, como já comentado. Esta carga é melhor estabilizada no carbono ipso ao grupo alquila (carbono ligado ao grupo alquila), pois este carbono é terciário e conta com a conjugação σ para melhor estabilização. Quando o ataque ao eletrófilo ocorre nas posições orto ou para, a carga atinge o carbono ipso, porém quando o ataque é em meta isto não ocorre. Novamente a estabilidade do ET pode ser estimada através da estabilidade do intermediário e, a estabilização é maior para ataque em orto/para do que para meta. 15

16 10. Substituintes que retiram elétrons orientam em meta Grupos retiradores de elétrons diminuem a reatividade de anéis aromáticos para SEAr. Como o anel aromático age como nucleófilo a diminuição da densidade eletrônica gera uma diminuição de reatividade. O efeito eletrônico retirador pode ocorrer através de polarização da ligação σ eletronegatividade ou Efeito Indutivo. Isto ocorre nos grupos apresentados abaixo: As ligações Ar-N + e Ar-P + são polarizadas devido a deficiência eletrônica do heteroátomo carregado positivamente. Já a ligação Ar-CF 3 é polarizada devido a grande eletronegatividade do átomo de flúor, polarizando as ligações C-F e também a ligação Ar-CF 3. A nitração do trifluormetil benzeno leva, com rendimento quase quantitativo, ao produto meta nitrado (não há quantidade significante de produtos orto/para). Com grupos retiradores a situação é oposta ao que ocorre com grupos doadores de elétrons. Se a carga positiva no intermediário alcançasse o carbono ligado ao grupo retirador, levaria a um intermediário muito instável. Isto ocorre por que teríamos uma deficiência eletrônica perto de um grupo que retira elétrons. A solução é a substituição ocorrer em posição meta, que leva a um intermediário mais estável. Além disto, reações de substituição em aromáticos contendo grupos retriradores de elétrons são mais lentas, já que a densidade eletrônica no anel benzênico é menor. 16

17 Existem também grupos que retiram elétrons por conjugação ou efeito mesomérico. Este efeito é maior que o efeito indutivo e levam a reações ainda mais lentas. Um exemplo de grupo que retira por efeito mesomérico é o grupo nitro (-NO 2 ). O grupo nitro retira elétrons do sistema π deixando o anel com menor densidade eletrônica e por isto menos reativo frente a eletrófilos. Então podemos dizer que o grupo nitro é desativante para reações de substituição eletrofílica em aromáticos. Como a densidade eletrônica é removida especialmente das posições orto/para, a posição menos eletrodeficiente é a posição meta. Portanto, o grupo nitro é meta dirigente. Como já comentado, na nitração do benzeno é muito difícil ocorrer a segunda nitração e, quando esta ocorre, o segundo nitro entra em meta ao primeiro. Outras reações do nitrobenzeno também levam a substituição em meta. Existem outros grupos que retiram elétrons por efeito mesomérico similarmente ao que ocorre com o grupo nitro: 17

18 11. Grupos que retiram e doam elétrons!!!!! Os halogênios desativam o anel aromático para reações SEAr, no entanto orientam a entrada do eletrófilo na posição orto/para. Isto ocorre porque observa-se dois efeitos distintos: doação de elétrons por conjugação e retirada de elétrons por indução. Os halogênios tem três pares de elétrons não compartilhados, um deles pode conjugar com o anel como no caso do fenol ou da anilina. No entanto, temos que observar dois aspectos desta conjugação: o tamanho do orbital onde está alocado o par de elétrons e a eletronegatividade. Quando Cl, Br ou I são os substituintes ocorre uma incompatibilidade devido ao tamanho do orbital (carbono = orbital 2p, Cloro= orbital 3p, Bromo= orbital 4p e Iodo= orbital 5p) e, por isto ocorre uma sobreposição não tão eficiente. Já o Flúor tem orbital 2p, mas este tem energia muito menor que o do carbono (Flúor muito eletronegativo). Este feito favorece as posições orto/para. Existe também outro efeito, quanto mais eletronegativo é o substituinte, mais ele retira elétrons por indução. Porém, quando se falou em fenol e anilina nada foi comentado sobre indução mesmo oxigênio e nitrogênio sendo bem eletronegativos. A doação de elétrons via conjugação é claramente mais importante para O e N, já que ambos compostos são mais reativos frente a eletrófilos que o benzeno. 18

19 Como os halogênios retiram elétron por indução, estes grupos retiram mais da posição orto, depois da meta e por último da para (efeito indutivo diminui com a distância). O fato é que ambos os efeitos favorecem a posição para. Mas e sobre a reatividade, o fluorbenzeno é mais ou menos reativo que o benzeno? Isto é difícil de afirmar, algumas vezes o fluorbenzeno é mais reativo na posição para que o benzeno (exemplo: acetilação) e algumas vezes menos (exemplo: nitração). Em todos os casos, o fluorbenzeno é significantemente mais reativo que os outros halobenzenos. Os dados da velocidade de reação de nitração de halobenzenos mostram estes efeitos opostos. A porcentagem de produto orto substituído aumenta do fluorbenzeno para o iodo benzeno. Poderíamos esperar que a porcentagem diminuísse com o aumento do tamanho do átomo, devido ao impedimento estérico na posição orto, mas isto não é o que acontece. Os resultados podem ser explicados pelo grande efeito indutivo dos átomos mais eletronegativos (F, Cl) que retiram elétrons mais fortemente da posição orto. A velocidade geral de nitração é mais rápida para o fluorbenzeno (não tão rápida quanto para o benzeno) seguida pelo iodobenzeno, clorobenzeno e depois bromobenzeno. Isto é o resultado de dois efeitos opostos: 19

20 doação de elétrons por conjugação e retirada de elétrons por efeito indutivo. Em termos práticos, é geralmente possível obter altos rendimentos em produtos para substituídos para estas reações. Além disto, é geralmente possível realizar a separação em caso de mistura de produtos. 12. Resumo dos grupos orientadores 13. Quando há dois ou mais substituintes Substituintes podem dirigir para uma posição em comum: Ou podem competir por substituição em diferentes posições. Neste caso, o doador mais forte prevalece (ou o retirador mais fraco). 20

21 Mesmo grupos ativantes não tão fortes são preferenciais com relação a desativantes ou grupos alquila (ativantes fracos). Em todos os casos, para comparar é melhor considerar primeiro efeito eletrônico e depois o estérico. Apesar de o grupo aldeído retirar elétrons das posições 2 e 6, C6 ainda recebe o grupo nitro em uma nitração. Os grupos ativantes metóxi dominam eletronicamente e a escolha ocorre entre as posições C2, C5, e C6. Agora considerando a efeito estérico temos que o grupo metóxi bloqueia as posições orto a si e ao grupo carbonila, porque substituição nos carbonos C2 e C5 levariam a três substituintes adjacentes e por isto a substituição ocorre no C Anéis fundidos Quando aparecem anéis aromáticos fundidos, a posições não são equivalentes mesmo sem substituintes. 21

22 O ataque na posição α é favorecido, pois leva a mais estruturas de ressonância (maior estabilização no ET). Em contrapartida, o produto derivado do ataque em β é mais estável e será formado em reações reversíveis. O Naftaleno é mais reativo que o benzeno por conter maior deslocalização no íon intermediário. O Fenantreno, o antraceno e outros anéis fundidos também são mais reativos pelas mesma razão. Em sistemas fundidos contendo substituinte em um dos anéis aromáticos: - com doador de elétrons é mais reativo; - quando há presença de grupos retiradores é menos reativo. Apesar da presença do substituinte afetar todo o sistema o efeito maior é no anel diretamente ligado ao grupo em questão. No exemplo abaixo, o anel aromático A tem um grupo doador de elétrons (metila) ligado a ele. Este sistema está ativado para SEAr e, o anel A é o mais reativo. 22

23 15. Sistemas aromáticos heterocíclicos Existe uma grande variedade de heterociclos aromáticos, que vão de extremamente reativos a praticamente inertes frente reações de substituição eletrofílica. Além disto, compostos heterocíclicos tem posições não equivalentes devido a presença do heteroátomo no ciclo aromático, mesmo sem substituintes. A piridina, por exemplo, é bem menos reativa que o benzeno no que diz respeito a substituição eletrofílica, sua reatividade é similar a do nitrobenzeno, que possui um grupo fortemente desativante em sua estrutura. A piridina não pode ser acilada ou alquilada por condições de Friedel-Crafts, mas pode ser sulfonada em altas temperaturas. A substituição eletrofílica quando ocorre, leva a introdução do eletrófilo no C3 da piridina (posição mais reativa). Uma das razões para a baixa reatividade da piridina é a presença do átomo de nitrogênio, que é mais eletronegativo que o CH do benzeno, fazendo com que os elétrons π estejam mais presos, aumentando a energia de ativação para ataque em eletrófilos. Em condições ácidas (ácido sulfurico), ocorre que o nitrogênio da piridina é protonado levando ao íon piridínio, que é ainda mais desativado que a própria piridina. Ácidos de Lewis como AlCl 3 e FeBr 3 também se ligam ao nitrogênio desativando fortemente o anel para reações de Friedel-Crafts e halogenações. 23

24 N Piridina N H Piridina Protonada (íon piridínio) N SO 3, H 2 SO 4 HgSO 4, C N SO 3 H Outros exemplos são o Furano, o Tiofeno e o Pirrol. Como o benzeno, eles tem 6 elétrons π mas, estes são deslocalizados em somente 5 átomos e não estão tão presos quanto os do benzeno. Mesmo quando o átomo presente é o oxigênio, que é eletronegativo, as substituições acontecem rapidamente. Estes sistemas tem reatividade similar ao fenol e a anilina. Nestes casos existem duas posições diferentes: C2/C4 (vizinha ao heteroátomo) e C3/C5 (mais distante do heteroátomo). O ataque em C2/C4 é favorável, pois gera um intermediário com mais estruturas de ressonância. 16. Bibliografia Material baseado ou retirado de: 24

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