TOXICIDADES ASSOCIADAS À IMUNOTERAPIA MODERNA O QUE (MAIS) O ONCOLOGISTA CLÍNICO DEVE SABER?

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1 TOXICIDADES ASSOCIADAS À IMUNOTERAPIA MODERNA O QUE (MAIS) O ONCOLOGISTA CLÍNICO DEVE SABER? Rodrigo Munhoz Médico Oncologista Centro de Oncologia do Hospital Sírio Libanês Médico Oncologista Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Universidade de São Paulo Coordenador do Programa de Residência Médica em Oncologia Clínica Hospital Sírio Libanês 20 min

2 Potenciais conflitos de interesse Participação de protocolos de pesquisa: BMS/Eli Lilly/MSD/Novartis/ Roche Honorários recebidos por aulas médicas: BMS/MSD/Roche/Novartis/Teva Apoio para participação de congressos/eventos de educação médica: BMS/MSD/Roche/Teva/Novartis Participação em Advisory Board: Eli Lilly/Merck Serono/MSD/Pierre Fabre/Roche A aula foi preparada com base em estudos publicados ou apresentados em congressos e pautada pelo melhor nível de evidência de conhecimento do autor.

3 IO e a prática da oncologia Atividade em tumores sólidos (TR 10->30%) Getty Images / Chapman P et al. N Engl J Med 2015

4 Toxicidades e IT IL-2 em altas doses Interferon Hipotensão / choque Sepse Anúria / LRA / IRA Febre EAP Anasarca Insuficiência respiratória Atkins et al. J Clin Oncol, 1999 / Mohr P et al. J Clin Oncol 2015

5 IT Bloqueadores de correceptores imunes

6 IT Bloqueadores de correceptores imunes

7 Bloqueadores de correceptores imunes Ipilimumabe Tremelimumabe Hepner A & Munhoz RR. RAMB 2017 Nivolumabe Pembrolizumabe Spartalizumab Atezolizumabe Avelumabe Durvalumabe

8 TOXICIDADES ASSOCIADAS À IMUNOTERAPIA MODERNA O QUE O ONCOLOGISTA CLÍNICO DEVE SABER? 1º - Que os mecanismos são diversos!

9 Fisiologia dos correceptores Ishida Y et al. EMBO J 1992 / Nishimura H et al. Science 2001 / Nishimura H et al. Immunity 1999 / Wang J et al. PNAS 2005 / Wang J et al. Int Immunol 2010

10 Anti-PD(L)-1 e anti-ctla-4 e EA - Mecanismos Postow MA et al. N Engl J Med 2018.

11 TOXICIDADES ASSOCIADAS À IMUNOTERAPIA MODERNA O QUE O ONCOLOGISTA CLÍNICO DEVE SABER? 2º - Que as apresentações são diversas, frequentes e potencialmente fatais!

12 Anti-PD(L)-1 e anti-ctla-4 e EA Órgãos -alvo EVENTOS NEUROLÓGICOS Meningite Meingo-encefalite Mono-/polineurites Mielite transversa Sd. De Guillain-Barré Síndromes miastênicas ALTERAÇÕES HEPÁTICAS.: Elevação de AST/ALT Hepatite Insuficiência hepática OUTROS Pneumonite Fadiga Uveíte/conjuntivite Glomerulonefrite Miocardite Sarcoidose EVENTOS ENDÓCRINOS Diabetes Hipo-/hipertireoidismo/tireoidite Hipofisite Adrenalite Elevação de amilase/lipase/pancreatite Orquite PELE Prurido TGI: Diarreia Colite Íleo Perfuração intestinal Paniculite / mesenterite Rash Eritema nodoso NET/Sd de Stevens-Johnson Vitiligo Hodi et al. Engl. J Med 2010/Postow M et al. N Engl J Med 2018

13 Outras ites Incidência de EA serios neurológicos 0.93% Larkin J et al. The Oncologist 2017 / Johnson DB et al. N Engl J Med 2016

14 Anti-PD-1 e EA Costa R et al. Oncotarget 2017 Meta-análise 9 estudos randomizados / 5353 pacientes - Melanoma / RCC / NSCLC / SCLC Qualquer grau (%) G3 ou superior (%) Qualquer irae NR 12.9% Rash 12.48% NR Diarréia 11.6% NR Colite 1.09% NR Hiposifite 0.47% NR Pneumonite 2.65% NR Risco absoluto de morte 0.25%

15 Anti-PD-1 vs anti-pd-l1 Meta-análise 13 estudos randomizados Nivolumabe, Pembrolizumbe e Atezolizumabe Baxi S et al. BMJ 2018

16 Anti-PD-1 vs anti-pd-l1 Aprox pctes Incidência geral 64% (PD-1) vs 66% (PD-L1) - NS Pneumonite 4% (PD-1) vs 2% (PD- L1) p=0.01 Baxi S et al. BMJ 2018

17 Anti-PD-1 e EA Cinética Tempo para instalação de EA relacionados ao tratamento com anti-pd1 (Qualquer grau; N = 474) Median time to onset for treatment-related select AEs ranged from 5.0 weeks for skin AEs to 15.1 weeks for renal AEs Circles represent median; bars signify ranges. Weber et al. ASCO 2015

18 Anti-PD-1 e EA Cinética Number of Pts Novos EA no decorrer do tratamento em pacientes tratados com anti-pd1 (Qualquer grau; N = 576) Weeks Skin Gastrointestinal Endocrine Hepatic Pulmonary Renal Patients still on study Patients still on treatment Total pts with a new event In the 282 pts who experienced new treatment-related select AEs, 85% did so within the first 16 weeks of treatment Weber et al. ASCO 2015

19 Anti-PD-1 e mortalidade Mortalidade global (N=613) 0.36% (anti-pd-1) / 0.38% (anti-pd-l1) / 1.08% (anti-ctla-4) / 1.23% (Combo) Wang DY et al. JAMA Oncol 2018

20 TOXICIDADES ASSOCIADAS À IMUNOTERAPIA MODERNA O QUE O ONCOLOGISTA CLÍNICO DEVE SABER? 3º - Que sua incidência aumenta com combinações de IT!

21 Ipilimumabe + Nivolumabe CheckMate-067 Larkin J et al. AACR Nivolumabe + Ipilimumabe (N= 313) Nivolumabe (N= 313) Ipilimumabe (N=311) Qualquer grau G3-G4 Qualquer grau G3-G4 Qualquer grau G3-G4 Reação adversas imunomediadas 95,8% 58.5% 86.3% 20,8% 86.2% 27,7% Descontinuação do tratamento relacionado a toxicidade 39,6% 31% 11,5% 7,7% 16,1% 14,1%

22 Ipilimumabe + Nivolumabe (doses distintas) CheckMate-012 Hellmann MD et al. Lancet Oncol 2017

23 Ipilimumabe + Nivolumabe Análise combinada melanoma Tempo para instalação de EA G3/4 Sznol M et al. J Clin Oncol 2017

24 Ipilimumabe + Nivolumabe Análise combinada melanoma Tempo para instalação de EA G3/4 Sznol M et al. J Clin Oncol 2017

25 TOXICIDADES ASSOCIADAS À IMUNOTERAPIA MODERNA O QUE O ONCOLOGISTA CLÍNICO DEVE SABER? 4º - Que são (usualmente) reversíveis, desde que reconhecidas oportunamente e manejadas de forma adequada! Mas que a resolução não é imediata!

26 EA imunomediado e agora? SBOC Working Group. Braz J Oncol 2017 / Haanen JBAG et al. Ann Oncol 2017 / Brahmer JR et al. J Clin Oncol 2018

27 EA imunomediado algoritmo geral de manejo SBOC Working Group. Braz J Oncol 2017

28 EAim são potencialmente reversíveis! A maior parte dos EA é reversível! Sznol M et al. J Clin Oncol 2017

29 TOXICIDADES ASSOCIADAS À IMUNOTERAPIA MODERNA O QUE O ONCOLOGISTA CLÍNICO DEVE SABER? 5º - Que, talvez, elas se associem aos desfechos. Ao menos algumas...

30 Toxicidades cutâneas - Vitiligo Patient CR PR SD PD p* Vitiligo (N=17) 3 (18) 9 (53) 3 (18) 2 (12) Non vitiligo (N=50) 4 (8) 10 (20) 1 (2) 35 (70) Total (N=67) 7 (10) 19 (28) 4 (6) 36 (54) *Complete/partial response versus stable/ progressive disease/progression progression in patients disease/progression in patients with and without vitiligo, exact fisher test Hua et al JAMA Dermatol 2016

31 EAim e esteroides vs eficácia CM-069 e CM pacientes tratados com Ipi/Nivo 176 (43%) descontinuram devido a EA 96 (24%) durante indução Schadendorf D et al. J Clin Oncol 2017

32 EAim e desfechos CA de pulmão - Nivolumabe mpfs, months (95%CI) no-iraes (n:110) 2.0 ( ) iraes (n: 85) 5.7 ( ) A P < HR: 0.41 (95%CI: ) mpfs, months (95%CI) no-iraes (n:110) 1.9 ( ) 1 iraes (n: 48) 5.0 ( ) 2 iraes (n: 37) 8.4 ( ) C mos, months (95%CI) no-iraes (n:110) 4.0 ( ) iraes (n: 85) 17.8 ( ) B P < HR: 0.33 (95%CI: ) mos, months (95%CI) no-iraes (n:110) 4.0 ( ) 1 iraes (n: 48) 11.9 ( ) 2 iraes (n: 37) 26.8 ( ) P < P < D PFS Univariate Hazard Ratio (95% CI) Any 0.41 ( ) P value P < Lung iraes 0.54 ( ) P = Gastrointestinal iraes Endocrine iraes 0.5 ( ) Multivariate Hazard Ratio* (95% CI) 0.48 ( ) 0.56 ( ) P value P < P = ( ) P = ( ) P = P < Skin iraes 0.51 ( ) P = Hepatobiliary iraes OS 0.68 ( ) P = 0.16 Any 0.33 ( ) P < Lung iraes 0.41 ( ) P = Gastrointestinal iraes Endocrine iraes 0.49 ( ) 0.59 ( ) P = ( ) 0.72 ( ) 0.38 ( ) 0.46 ( ) P= P = 0.23 P < P = ( ) P = ( ) P = P < ( ) P = Skin iraes 0.6 ( ) P = ( ) P = 0.43 Hepatobiliary iraes 0.84 ( ) P = ( ) P = 0.83 Ricciuti B et al. IASLC 2018

33 TOXICIDADES ASSOCIADAS À IMUNOTERAPIA MODERNA O QUE O ONCOLOGISTA CLÍNICO DEVE SABER? 6º - Que as apresentações podem ser enganosas

34 Desafios EAim vs progressão 72 anos em uso de Pembrolizumabe PET/CT se seguimento surgimento de opacidades nodulares - biópsia SED 77 anos em uso de Nivolumabe PET/CT se seguimento surgimento de LN hipermetabólicos em mediastino e junto ao tronco celíaco PD? Esterói des Biópsia Resolução Processo inflamatório com formação de granulomas reação sarcoid-like Acervo pessoal

35 TOXICIDADES ASSOCIADAS À IMUNOTERAPIA MODERNA O QUE O ONCOLOGISTA CLÍNICO DEVE SABER? 7º - Que as reexposições encerram risco!

36 Mas...e reexposição após EAim? Santini FC et al. ASCO 2017

37 Mas...e reexposição após EAim? 80 pctes descontinuram Ipi/Nivo 96% - corticóides / 21% outro imunossupressor Todos -> anti-pd-1 Recorrência de EAim 18% (mediana 14 dias) 50% G3/4 Baixa recorrência de colite 6% Pollack MH et al. Ann Oncol 2018

38 TOXICIDADES ASSOCIADAS À IMUNOTERAPIA MODERNA O QUE O ONCOLOGISTA CLÍNICO DEVE SABER? 8º - Que talvez possamos prevê-las em alguns casos

39 Fatores relacionados à incidência de EAim Dubin K et al. Nat Commun / Manson G et al. Ann Oncol 2016.

40 Condições autoimunes preexistentes Doença Auto Imune Número Pacientes Total 52 Reumatológicas 27 Gastrointestinal 6 Neurológicas 5 Endócrinas 4 Respiratórias 2 Hematológicas 2 Descrição Exacerbação da AI de Base Frequencia 38% Exacerbação G3-4 6% Toxicidade Imuno Mediada 29% Toxicidade IM G3-4 10% Descontinuação do Anti PD1 8% Óbitos 0% Menzies AM et al. Ann Oncol. 2017

41 Conclusões O oncologista deve ter naturalidade com o diagnóstico e manejo de eaim O pronto reconhecimento de EA immuno-mediados é fundamental para o sucesso do plano terapêutico, assim como manejo multidisciplinary! EA imuno-mediados são potencialmente reversíveis quando apropriadamente tratados Eficácia parece não ser afetada pelo tratamento direcionado aos EA Toxicidades tardias ainda são desconhecidas

42 OBRIGADO!