Ipilimumabe. Guia de Manejo de Reações Adversas Imunorrelacionadas

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1 Ipilimumabe Guia de Manejo de Reações Adversas Imunorrelacionadas Ipilimumabe é indicado para o tratamento de melanoma metastático, ou inoperável, em pacientes adultos que receberam terapia anterior.

2 Guia de Manejo de Reações Adversas Imunorrelacionadas Ipilimumabe é indicado para o tratamento de melanoma metastático, ou inoperável, em pacientes adultos que receberam terapia anterior. Ipilimumabe está associado a reações adversas imunorrelacionadas, ou seja, reações adversas inflamatórias resultantes de atividade imunológica elevada ou excessiva relacionadas ao sistema imunológico, provavelmente devido a seu mecanismo de ação. As reações adversas imunorrelacionadas, que podem ser graves ou fatais, podem envolver os sistemas gastrointestinal, hepático, cutâneo, nervoso, endócrino ou outros órgãos e sistemas. Embora a maioria das reações adversas imunorrelacionadas tenham ocorrido durante o período de indução, reações que iniciaram meses após a última dose de ipilimumabe também foram relatadas. Salvo se uma etiologia alternativa tiver sido identificada, sinais e sintomas sugestivos de reações adversas imunorrelacionadas (diarreia, aumento na frequência de evacuações, fezes com sangue, elevações nos testes de função hepática, erupções cutâneas e endocrinopatia) devem ser consideradas inflamatórias e relacionadas a ipilimumabe. O diagnóstico precoce e o tratamento apropriado são essenciais, para minimizar as complicações de ameaça à vida. Corticosteroides sistêmicos em altas doses, com ou sem terapia imunossupressora adicional, podem ser necessários para o tratamento de reações adversas imunorrelacionadas graves.

3 Como usar este guia Embora qualquer sistema possa ser afetado, a página a seguir contém um esquema dos sistemas orgânicos em que as reações adversas imunorrelacionadas podem ser originadas. As páginas a seguir fornecem orientações sobre como manejar as reações adversas a ipilimumabe da maneira mais apropriada conforme o sistema orgânico afetado. Consulte sempre a bula do produto, para uma descrição mais detalhada dos riscos.

4 Manejo de Reações Adversas Imunorrelacionadas As reações adversas imunorrelacionadas associadas a ipilimumabe podem ser manejadas usando guias específicos de tratamento. Dependendo da natureza, as reações adversas imunorrelacionadas, incluindo os graus 3 e 4, podem geralmente ser manejadas seguindo os 3 passos abaixo: Leve Leve persistente ou moderada 1 Piora dos sintomas, graves ou ameaça à vida Tratar sintomaticamente. Tratar com corticoesteroides orais (prednisona 1mg/kg uma vez ao dia ou equivalente). Suspender a próxima dose de ipilimumabe até que os sintomas se resolvam ou voltem ao valor basal. Doses suspensas em razão da reação adversa não devem ser repostas. Tratar com corticoesteroides EV em altas doses (metilprednisolona 2 mg/kg/dia). Se os sintomas melhorarem, considere redução gradual de corticoesteroide ao longo de pelo menos 4 semanas. Se os sintomas não responderem dentro de 5 a 7 dias, considerar adição de agente imunossupressor alternativo. Descontinuar ipilimumabe permanentemente.* Orientar os pacientes sobre: Tipos de sintomas que podem apresentar. A importância de relatar os sintomas imediatamente. A importância de não tentar se automedicar sem consultar o médico. Em caso de reações adversas imunorrelacionadas: Consultar o Guia de Manejo de Reações Adversas Imunorrelacionadas e a bula do produto. Instruir os pacientes a relatar imediatamente para o médico qualquer sintoma novo, persistente ou piora do quadro clínico. *Nas reações adversas de pele imunorrelacionadas: Grave Grau 3: suspender o tratamento; Erupção cutânea Grave Grau 4 ou Prurido Grave Grau 3: Descontinuar ipilimumabe.

5 Reações Imunorrelacionadas SISTEMA GASTROINTESTINAL Sinais e sintomas como: Diarreia Dor abdominal Sangue ou muco nas fezes, com ou sem febre Sinais de inflamação peritoneal Perfuração intestinal Íleo FÍGADO Elevações nos testes de função hepática Elevações nos níveis de bilirrubina PELE Prurido Erupção cutânea SISTEMA NEUROLÓGICO Sinais e sintomas como: Fraqueza uni ou bilateral Alterações nos sentidos Parestesia SISTEMA ENDÓCRINO Fadiga Cefaleia Alterações do estado mental Dor abdominal Hábitos intestinais incomuns Hipotensão Testes da função da tireoide e/ou de bioquímica sérica/eletrólitos anormais

6 GASTROINTESTINAL Enterocolite Imunorrelacionada Ipilimumabe está associado a reações gastrointestinais graves imunorrelacionadas. Fatalidades decorrentes de perfuração gastrointestinal foram relatadas em estudos clínicos. Orientar os pacientes a relatar imediatamente alteração no número de evacuações. Monitorar os pacientes quanto a sinais e sintomas gastrointestinais que possam ser indicativos de colite ou perfuração gastrointestinal imunorrelacionada. A apresentação clínica pode incluir diarreia, aumento da frequência de evacuações, dor abdominal ou hematoquezia, com ou sem febre. Suspender ipilimumabe em pacientes com diarreia ou colite moderadas que não são controladas com tratamento médico ou que persistirem/recorrerem por 5-7 dias. Descontinuar permanentemente ipilimumabe em pacientes com sintomas graves (dor abdominal, diarreia grave ou alteração significativa no número de evacuações, sangue nas fezes, hemorragia gastrointestinal, perfuração gastrointestinal). Terapia com altas doses de corticosteroide pode ser necessária. GASTROINTESTINAL Sinais e sintomas como: Diarreia Dor abdominal Sangue ou muco nas fezes, com ou sem febre Sinais de inflamação peritoneal Perfuração intestinal Íleo Diarreia ou colite ocorrendo após o início do tratamento com ipilimumabe devem ser imediatamente avaliadas para excluir infecção ou outra etiologia alternativa. A menos que uma etilogia alternativa seja identificada, sinais e/ou sintomas de enterocolite devem ser considerados imunorrelacionados.

7 DETERMINAR A GRAVIDADE DA ENTEROCOLITE CONDUTA ACOMPANHAMENTO Gastrointestinal Leve a Moderada (Grau 1 ou 2) Aumento no número de evacuações, em até 6 evacuações ao dia Dor abdominal Sangue ou muco nas fezes Permanecer com ipilimumabe Tratamento sintomático (ex: loperamida, reposição de líquido) Monitoramento cuidadoso Resolução dos Sintomas Acompanhar o paciente normalmente Leve a Moderada Persistente por 5-7 dias Aumento no número de evacuações, em até 6 evacuações ao dia Dor abdominal Sangue ou muco nas fezes Suspender a Dose Programada de ipilimumabe Iniciar terapia com corticosteroide oral (ex: prednisona 1mg/kg uma vez ao dia ou equivalente) Resolução dos Sintomas aos Graus 0 1 ou Retorno ao Basal Ipilimumabe pode ser reiniciado na próxima dose programada Doses suspensas em razão da reação adversa não devem ser repostas Grave ou com Ameaça à Vida (Grau 3 ou 4) Aumento no número de evacuações acima de 7 evacuações ao dia Sinais de inflamação peritoneal consistentes com perfuração intestinal Íleo Febre Descontinuar ipilimumabe Permanentemente Descartar perfuração intestinal; se presente, não administrar corticosteroide Considerar avaliação endoscópica Iniciar terapia com corticosteroide EV em altas doses imediatamente (ex: metilprednisolona 2mg/kg/dia) Resolução dos Sintomas Continuar com corticosteroide até melhoria leve e reduzir corticosteroide ao longo de pelo menos um mês Sintomas Não Respondem Dentro de 5-7 Dias Avaliar continuamente quanto a evidências de perfuração gastrointestinal ou peritonite Considerar repetir endoscopia Considerar adição de agente imunossupressor alternativo se enterocolite refratária a esteroide, a menos que contraindicado ou suspeita de perfuração gastrointestinal ou sepse (ex: dose única de infliximabe 5mg/kg)

8 HEPÁTICA Hepatite Imunorrelacionada Ipilimumabe está associado a hepatotoxicidade grave relacionada ao sistema imunológico. Insuficiência hepática fatal foi relatada em estudos clínicos. Monitorar os testes de função hepática (TFH) e avaliar sinais e sintomas de hepatite, antes de cada dose de ipilimumabe. Suspender a dose de ipilimumabe em pacientes com elevações moderadas nos níveis de transaminase (AST ou ALT > 5 a 8 x LSN) ou bilirrubina total (> 3 a 5 x LSN). Descontinuar ipilimumabe permanentemente nos seguintes casos: - Elevações graves em aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) > 8 x LSN. - Elevações de bilirrubina total > 5 x LSN. - Sintomas de hepatotoxicidade. Terapia com altas doses de corticosteroide pode ser necessária. LSN = Limite Superior da Normalidade HEPATOTOXICIDADE AVALIAR A FUNÇÃO HEPÁTICA, ANTES DE CADA DOSE DE IPILIMUMABE Anormalidades laboratoriais como: Elevações nos testes de função hepática e elevações nos níveis de bilirrubina podem ocorrer na ausência de sintomas clínicos. Em pacientes com hepatotoxicidade, outras causas de lesão hepática, incluindo infecções, progressão de doença ou medicação concomitante devem ser excluídas e os testes de função hepática devem ser monitorados até resolução. A menos que uma etilogia alternativa seja identificada, anormalidades laboratoriais consistentes com hepatite devem ser consideradas imunorrelacionadas.

9 DETERMINAR A GRAVIDADE DA HEPATOTOXICIDADE CONDUTA ACOMPANHAMENTO Moderada (Grau 2) AST ou ALT > 5 a 8 x LSN ou Bilirrubina Total > 3 a 5 x LSN suspeitas de estarem relacionadas a ipilimumabe Suspender a Dose Programada de ipilimumabe Descartar possibilidade de infecções, progressão de doença ou medicamentos concomitantes Monitorar TFH até a resolução Melhora de TFH (AST e ALT < 5 x LSN) e Bilirrubina Total < 3 x LSN) Ipilimumabe pode ser reiniciado na próxima dose programada Doses suspensas em razão da reação adversa não devem ser repostas Hepática Resolução dos Sintomas e Melhora Sustentada ou Normalização de TFH Grave ou com ameaça à vida (Grau 3 ou 4) AST ou ALT > 8 x LSN e/ou Bilirrubina Total > 5 x LSN suspeitas de estarem relacionadas a ipilimumabe Descontinuar ipilimumabe Permanentemente Descartar a possibilidade de infecções, progressão de doença ou medicamentos concomitantes Iniciar terapia com corticosteroide EV em altas doses imediatamente (ex: metilprednisolona 2mg/kg/dia) Monitorar TFH até a resolução Reduzir corticosteroide ao longo de pelo menos um mês Elevações nos TFH durante a redução podem ser manejadas com aumento na dose de corticosteroide e uma redução mais lenta Elevações Significativas de TFH Refratárias a Corticosteroides Considerar adição de agente imunossupressor alternativo ao regime de corticoesteroide, exceto se contraindicado (ex: micofenolato mofetil)

10 CUTÂNEA Dermatite Imunorrelacionada Ipilimumabe está associado a reações adversas cutâneas graves que podem ser imunorrelacionadas. Necrólise epidérmica tóxica fatal foi relatada em estudos clínicos. Prurido e erupção cutânea induzidos por ipilimumabe devem ser manejados com base na gravidade. Monitorar os pacientes para as manifestações mais comuns de dermatite imunorrelacionada, como erupção cutânea e prurido. Suspender ipilimumabe em pacientes com erupção cutânea moderada a severa (Grau 3) ou prurido disseminado/intenso, independentemente da etiologia. Descontinuar ipilimumabe permanentemente, para casos de erupção cutânea de ameaça à vida (Grau 4, incluindo síndrome de Stevens-Johnson), ou prurido disseminado grave que interfere nas atividades diárias ou exige intervenção médica. Terapia com altas doses de corticosteroide pode ser necessária. ERUPÇÕES CUTÂNEAS Sinais e sintomas como: Prurido Erupção cutânea A menos que uma alternativa etiológica tenha sido identificada, sinais e sintomas de dermatite devem ser considerados imunorrelacionados.

11 DETERMINAR A GRAVIDADE DA REAÇÃO CUTÂNEA CONDUTA ACOMPANHAMENTO Leve a Moderada (Grau 1 ou 2) Permanecer com ipilimumabe Resolução dos Sintomas Rash não localizado (difuso, inferior a 50% da superfície corporal) Tratamento sintomático (ex: anti-histamínico) Acompanhar o paciente normalmente Erupção Cutânea ou Prurido Leve a Moderado Persistente por 1-2 Semanas Sem Melhora com Corticosteroides Tópicos Iniciar terapia com corticosteroides via oral (ex: prednisona 1mg/kg uma vez ao dia ou equivalente) Grave (Grau 3) Suspender a Dose Programada de ipilimumabe Resolução dos Sintomas para Leve (Grau 1) ou Retorno ao Basal Cutânea Reação cutânea Iniciar terapia com corticosteroide oral (ex: prednisona 1mg/kg uma vez ao dia ou equivalente) ipilimumabe pode ser reiniciado na próxima dose programada Doses suspensas em razão da reação adversa não devem ser repostas Prurido Grave (Grau 3) ou Erupção Cutânea com ameaça à vida (Grau 4) Descontinuar ipilimumabe Permanentemente Resolução dos Sintomas Ex: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, rash com ulceração profunda da derme, manifestações necróticas, bolhosas ou hemorrágicas, ou prurido disseminado interferindo nas atividades da vida diária Iniciar terapia com corticosteroide EV em altas doses imediatamente (ex: metilprednisolona 2mg/kg/dia) Reduzir corticosteroide ao longo de pelo menos um mês

12 NEUROLÓGICA Neuropatias Imunorrelacionadas Ipilimumabe está associado a reações adversas neurológicas graves imunorrelacionadas. Síndrome de Guillain-Barré fatal foi relatada em estudos clínicos. Pacientes devem ser aconselhados a reportar imediatamente sinais e sintomas de fraqueza muscular e neuropatia sensorial. Monitorar os pacientes com sinais e sintomas de neuropatia sensorial e motora. Suspender ipilimumabe em pacientes com neuropatia motora não explicada, fraqueza muscular ou neuropatia sensorial moderada (Grau 2). Descontinuar permanentemente ipilimumabe em casos de nova ocorrência ou agravamento de neuropatia motora e sensorial grave. Terapia com altas doses de corticosteroide pode ser necessária. NEUROLÓGICAS Sinais e sintomas como: Fraqueza uni ou bilateral Alterações nos sentidos Parestesia Causas não inflamatórias, como progressão da doença, infecções, síndromes metabólicas e uso de medicação concomitante devem ser excluídas. A menos que uma alternativa etiológica tenha sido identificada, sinais e sintomas de neuropatia devem ser considerados imunorrelacionados.

13 DETERMINAR A GRAVIDADE DA REAÇÃO NEUROLÓGICA CONDUTA ACOMPANHAMENTO Neuropatia Motora Moderada (Grau 2) Suspender a Dose Programada de ipilimumabe Resolução dos Sintomas a Níveis Basais Com ou sem comprometimento sensorial Iniciar intervenção médica apropriada Ipilimumabe pode ser reiniciado na próxima dose programada Ex: sintomas moderados e clinicamente detectáveis, sem impacto nas atividades da vida diária Doses suspensas em razão da reação adversa não devem ser repostas Neuropatia Motora Grave ou com ameaça à vida (Grau 3 ou 4) Descontinuar ipilimumabe Permanentemente Considerar como relacionada ao sistema imunológico Iniciar terapia com corticosteroide EV em altas doses imediatamente (ex: metilprednisolona 2mg/kg/dia) Neuropatia Sensorial Grave ou com ameaça à vida (Grau 3 ou 4) Com suspeita de relação com ipilimumabe Tratar conforme diretrizes institucionais para manejo de neuropatia Descontinuar ipilimumabe Permanentemente Iniciar terapia com corticosteroide EV em altas doses imediatamente (ex: metilprednisolona 2mg/kg/dia) Resolução dos Sintomas Neurológica Tratar conforme diretrizes institucionais para manejo de neuropatia Continuar corticosteroide ao longo de pelo menos um mês

14 ENDÓCRINA Endocrinopatia Imunorrelacionada Ipilimumabe pode causar inflamação dos órgãos do sistema endócrino, manisfestada como hipofisite, hipopituitarismo, insuficiência adrenal e hipotireoidismo. A experiência clínica com endocrinopatia associada a ipilimumabe é limitada. Monitorar testes de função de tireoide, avaliar sinais e sintomas de endocrinopatia, antes de cada dose de ipilimumabe. Pacientes devem ser avisados a reportar imediatamente sintomas como cefaleia, fadiga, defeitos no campo visual, mudanças de comportamento e hipotensão. Crise adrenal como causa dos sintomas do paciente deve ser excluída. Suspender ipilimumabe se os exames de imagem da hipófise ou testes laboratoriais de função endócrina estiverem anormais. Terapia com altas doses de corticosteroide pode ser necessária. ENDÓCRINO Sinais e sintomas como: Fadiga Testes da função da tireoide e/ou de bioquímica sérica/eletrólitos anormais Cefaleia Dor abdominal Alterações do estado mental Hipotensão Hábitos intestinais incomuns Pacientes podem apresentar sintomas não específicos, que podem ser semelhantes a outras causas, como metástase cerebral ou doença subjacente. A menos que uma alternativa etiológica tenha sido identificada, sinais e sintomas de endocrinopatias devem ser considerados imunorrelacionados.

15 DETERMINAR A GRAVIDADE DA ENDOCRINOPATIA CONDUTA ACOMPANHAMENTO Moderada a ameaça à vida (Grau 2 a 4) Suspender a dose programada de iipilimumabe Resolução dos sintomas ou testes laboratoriais e melhora evidente do paciente Sinal de crise adrenal, como desidratação grave, hipotensão ou choque Iniciar terapia EV imediata com corticosteroides com atividade mineralocorticoide Avaliar o paciente quanto à presença de sepse ou infecções Ipilimumabe pode ser reiniciado Iniciar redução de corticosteroides ao longo de pelo menos 1 mês Moderada a ameaça à vida (Grau 2 a 4) Sinal de insuficiência adrenal, sem crise adrenal Suspender a dose programada de ipilimumabe Considerar investigações adicionais, incluindo avaliação laboratorial e por imagem Se a imagem da hipófise ou testes laboratoriais de função endócrina estiverem anormais, recomenda-se iniciar curto curso de terapia com corticosteroide em altas doses (ex.: dexametasona 4 mg a cada 6 h ou equivalente). Deve-se omitir a dose programada de ipilimumabe e iniciar reposição hormonal apropriada Resolução dos sintomas ou testes laboratoriais e melhora evidente do paciente Ipilimumabe pode ser reiniciado Iniciar redução de corticosteroides ao longo de pelo menos 1 mês Endócrina

16 OUTRAS REAÇÕES ADVERSAS IMUNORRELACIONADAS As seguintes reações adversas relacionadas ao sistema imunológico, clinicamente significantes, ocorreram em pacientes que estavam recebendo ipilimumabe. Sangue e Linfático Endócrino Gastrointestinal Renal e Urinário eosinofilia tireoidite pancreatite nefrite anemia hemolítica autoimune Infecções Respiratório Cardiovascular Ocular meningite pneumonite angiopatia miocardite arterite temporal vasculite blefarite conjuntivite episclerite irite esclerite Musculoesquelético artrite polimialgia reumática Pele psoríase vasculite leucocitoclástica uveíte Se graves, essas reações podem necessitar de tratamento com corticosteroides em altas doses, além de descontinuação de ipilimumabe. Para a uveíte, irite ou episclerite relacionadas a ipilimumabe, colírio de corticosteroide deve ser considerado conforme indicado do ponto de vista médico.

17 Versão 1: Março/2013 IPILIMUMABE Referências Bibliográficas: 1. Bula do Produto. 2. Hodi, F. et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. NEJM Material integrante do Plano de Gerenciamento de Risco de Ipilimumabe.