glioblastoma controvérsias Suzana M F Malheiros

Transcrição

1 glioblastoma controvérsias Suzana M F Malheiros

2 Milestones in Neuro-Oncology Radiotherapy Lomustine Carmustine Approvals BCNU wafer TMZ for relapsed AA accelerated approval TMZ upfront for GBM Bevacizumab for recurrent GBM First US commercial CT Levin criteria: CT scans First US commercial MRI Macdonald criteria: MRI + steroids; WHO pathology criteria Brain Tumor Clinical Trial Endpoints workshop ASCO workshop RANO criteria Technology Advances CCO Clinical Care Options Oncology

3 desafios progressos na compreensão origem manutenção progressão sem evidente reflexo na evolução clínica e sobrevida tumor relativamente raro porém com alta morbidade e mortalidade sem possibilidade de prevenção ou detecção precoce marcadores moleculares informações prognósticas

4 desafios cirurgia não curativa tumores biologicamente agressivos presença de células tumorais à distância localização eloquente resposta pobre QT e RT limitação farmacológica BHE resistência intrínseca microambiente hipóxia, pressão intersiticial e angiogênese morbidade - declínio funcional e cognitivo efeito do tumor neurotoxicidade relacionada ao tratamento

5 diagnóstico por imagem diagnóstico diferencial difusão perfusão espectroscopia planejamento cirúrgico tractografia RM funcional neuronavegação RM intra-operatória US intra-operatório

6 multiforme limitações não há imagem patognomônica até 5% sem quebra de barreira

7 estudos fase II/III medidas de resposta medidas de resposta critérios de resposta pelos exames de imagem (Macdonald 1990) completa (desaparecimento completo do tumor) parcial (redução 50% do tumor) doença estável progressão (aumento >25%, nova lesão ou necessidade cort.) Tumor progression was defined according to the modified WHO criteria as an increase in tumor size by 25 percent, the appearance of new lesions, or an increased need for corticosteroids limitação - avaliação da imagem PO, pós-rt, corticóide

8 recidiva X pseudo-progressão - após RT+TMZ 20-30% pacientes (pode ocorrer após RT exclusiva [Wit MC, 2004]) - aumento da permeabilidade vascular com aparecimento de novas áreas de realce ou aumento das áreas pré-existentes - primeiras 12 semanas pós-rt + TMZ (pode ser tardio) - no campo da radioterapia (pode ocorrer à distância) - melhora espontânea (ou evoluir para radionecrose) astrocitoma anaplásico radionecrose 3 a após-rt

9 J Clin Oncol. 2010;28: RANO response assessment in neuro-oncology nenhum método de imagem permite definir o diagnóstico de certeza Em estudo RM perfusão, difusão/adc, espectroscopia PET (tirosina, timidina) importância dos exames seriados e da participação do radiologista experiente

10 importância não interromper tratamento benéfico x interromper tratamento inútil evitar toxicidade evitar gasto desnecessário identificar novos tratamentos realmente promissores

11 patologia classificação OMS 2007 (morfológica) reprodutibilidade importância das informações clínicas e de imagem e do patologista experiente representatividade comportamento clínico imprevisível necessidade de nova classificação com base na genética molecular

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13 evento primário

14 quimio-sensibilidade ainda não padronizado para uso rotineiro

15 múltiplas alterações genéticas The common genetic alterations that occur in glioblastomas have been catalogued in recent studies by using data from the Cancer Genome Atlas Research Network; a typical glioblastoma harbors more than 60 genetic alterations (2 4). Nearly 90% of these alterations are mutations (including deletions), and the remaining 10% are chromosomal aberrations (amplifications)

16 < idade, ampl PDGFR, mutação p53 e IDH1 (gbm 2ário) > EGFR ~ cérebro normal ampl cr 7, 98% del 10, ampl EGFR NF1

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18 tumor heterogêneo

19 limitações na interpretação dos estudos clínicos em neuro-oncologia tumores malignos SN relativamente raros 1,4% de todas as neoplasias malignas viés de seleção necessidade de estratificação histologia e marcadores moleculares ainda pouco conhecidos idade estado funcional localização e volume extensão da ressecção fatores prognósticos tratamento adjuvante tratamento de suporte viés de publicação desfechos estudos positivos medidas de resposta» alterações PO, pós-corticóide e pós-rt medidas de controle» sobrevida livre de doença - pseudo-progressão x pseudo-resposta» sobrevida global tratamento de 2ª linha e suporte

20 necessidade de incorporar informações sobre qualidade de vida, cognição, estado funcional

21 a favor cirurgia sem evidência classe I imagem não patognomônica melhor diagnóstico X biópsias estereotáxicas (erro potencial 50%) necessidade crescente de estudos moleculares melhora sintomática (efeito expansivo e crises) avanços técnicos = menor morbidade apesar da ausência de estudos classe I provável benefício viés de seleção limitações cirurgia radical não garante cura presença de células tumorais fora da área de realce (Kelly PJ 1987, 1988) morbidade X localização ausência de estudos áreas eloquentes X não-eloquentes qualidade de vida avaliação congitiva diferentes comportamentos biológicos

22 radioterapia Author N Schema Results Andersen [1] 108 RT vs best supportive care Post-op RT significantly improves survival compared with best supportive care Walker [2] 303 BCNU vs RT vs BCNU + RT, vs best supportive care Walker [3] 467 Semustine vs RT vs semustine + RT vs BCNU +RT Kristiansen [4] 118 RT vs RT + bleomycin vs supportive care Patients receiving RT had significantly longer median OS than patients receiving BCNU or best supportive care Patients receiving RT had significantly longer survival than patients receiving semustine alone Median OS 10.2 mos with RT alone vs 5.2 mos with supportive care 1. Anderson AP, et al. Acta Radiol Oncol Radiat Phys. 1978;17: Walker MD, et al. J Neurosurg. 1978;49: Walker MD, et al. N Engl J Med. 1980;303: Kristiansen K, et al. Cancer. 1981;47:

23 quimioterapia 03/2005 EORTC e NCIC 573 pacientes 85 centros tratamento padrão - nível I 1-2 h antes

24 2,5 m obrevida livre de progressão 16% 1,9 m 9% sobrevida global benefício independente idade extensão ressecção uso de corticóide NS biópsia WHO PS = 2

25 quimioterapia em glioblastoma recémdiagnosticado 2012 questões não resolvidas: qual melhor esquema TMZ após RT: duração, dose combinação com outras terapias: wafers de carmustina, antiangiogênicos

26 duração qt tmz até progressão? tumores sólidos - qt adjuvante 4-6 meses evitar toxicidade sem evidência de benefício > 6 ciclos gbm podemos considerar qt adjuvante??? (doença residual existe sempre ) crítica - estudo populacional retrospectivo

27 esquemas alternativos baixas doses por tempo prolongado depleção de MGMT Wick A, et al. Efficacy and tolerability of temozolomide in an alternating weekly regimen in patients with recurrent glioma JCO mg/m2/d - 7 d +/7 d sem vantagem RTOG 0525, EORTC , NCIC phase III trial to compare standard temozolomide with dose-dense temozolomide (21 days on, 7 days off ) in newly diagnosed patients with glioblastoma after radiotherapy and concomitant temozolomide OS 16.6 vs 14.9 months (n.s.) PFS 5.5 vs 6.7 months (n.s.) Target Accrual: 1153 Current Accrual: 1174 Status: Closed to Accrual Date: 6/13/2008 The trial confirmed the prognostic significance of MGMT methylation in GBM in a prospective manner.

28 polímeros BCNU x placebo Survival (%) ITT Analysis (N = 240) HR: % CI: Log-rank P <.05 Median Survival BCNU: 13.9 mos Placebo: 11.6 mos P =.03 GBM (N = 207) patients did not achieve survival benefit (P =.10) Placebo associação com tmz? estudo retrospectivo sugere melhor sobrevida necessário ERC McGirt MJ Neurosurg 2009;110: > Toxicidade fístula, HIC, edema, infecção BCNU Polymer Mos From Implant Surgery Westphal M, et al. Neurooncol. 2003;5:

29 gbm recidivado aprovação FDA maio 2009 com base em 2 estudos fase II com melhora da resposta objetiva 35 pacientes 57% resposta objetiva (completa ou parcial) (IC 95% = 39-74%) X controle histórico < 10% SLP 6 meses = 46% (95% IC 32-66%) X controle histórico 21% SG 6 meses = 77% (95% IC 64-92%) mediana 42 sem x controle historico 25 sem

30 diagnóstico bevacizumabe PO tardio pós-rt+tmz progressão x pseudo progressão? resposta x pseudo-resposta? bevacizumabe e efeito corticóide-like = melhora qualidade de vida e redução corticóide - bevacizumabe útil no tratamento radionecrose

31 alteração do comportamento biológico do tumor após bevacizumabe favorece recidiva com padrão infiltrativo? local à distância padrão infiltrativo

32 Phase III Trials of Temozolomide in Newly Diagnosed GBM Newly diagnosed AvaGlio [1] GBM (planned N = 920) ongoing not recruiting RTOG 0825 [2] Newly Diagnosed GBM 18 years; KPS 70% to 100% Standard RT + concurrent TMZ (Planned N = 942) recruiting Bevacizumab Placebo q2w + 10 mg/kg q2w + Wk 4 of chemort: standard RT (60 Gy Wk 4 of chemort: standard RT (60 Gy Bevacizumab q2w, D1-5) x 6 wks + TMZ IV placebo q2w, 75 mg/m 2 D1-5) x 6 wks + TMZ continuing until PO/day for continuing until 75 mg/m 6 wks 2 PO/day for completion of adjuvant completion of adjuvant 6 wks TMZ then TMZ TMZ mg/m 2 then TMZ wks after chemort: 4 wks after chemort mg/m 6 cycles Days Adjuvant TMZ 200 Adjuvant TMZ cycles Days wk wk + placebo until mg/m + bevacizumab until 2 mg/m D1-5 Q28D for 2 Days 1-5 Q28D for up to 12 courses + progression up to 12 courses + progression Bevacizumab placebo 1. ClinicalTrials.gov. NCT ClinicalTrials.gov. NCT CCO Clinical Care Options Oncology

33 conclusões ressecção ampla (desde que segura) parece ser benéfica RT+TMZ tratamento padrão Sobrevida mediana 14.6 m (21.7 m se metilação MGMT) vantagem na sobrevida mantida em seguimento de 5 a tratamento 2a linha aprovados ainda não satisfatórios polímero BCNU monoterapia com bevacizumabe necessidade de novas terapias

34 desafios persistem complexidade e heterogeneidade resistência marcadores de resposta melhores alvos, medicações e formas de administração desfechos

35 importância da equipe multidisciplinar radiologista equipe de emergência patologista neurocirurgião oncologista/neuro-oncologista radioterapeuta intensivista paciente medicina de suporte suporte psicológico medicina integrativa enfermagem equipe reabilitação cuidador CCO Clinical Care Options Oncology