Acetato de abiraterona. no tratamento do cancro da próstata

Transcrição

1 Acetato de abiraterona no tratamento do cancro da próstata

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3 Incidência e mortalidade Neoplasia mais frequente no homem, correspondendo a 32% de todas as neoplasias diagnosticadas 3ª causa de morte oncológica:responsável por mais de 2000 mortes em Portugal em 2008 GLOBOCAN 2008

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5 Síntese dos androgénios

6 Mecanismo de acção Inibidor selectivo da biossíntese dos androgénios Inibidor irreversível da CYP17: Enzima necessária à biossíntese dos androgénios A inibição da biossíntese dos androgénios permite reduzir os androgénios para níveis indetectáveis de Bono JS et al. N Engl J Med 2011; 364:

7 Mecanismo de acção Acetato de Abiraterona de Bono JS et al. N Engl J Med 2011; 364: Mostaghel EA et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008; 22:

8 ZYTIGA (acetato de abiraterona) Primeiro e único Inibidor da Biossíntese dos Androgénios Abiraterona é um Inibidor da Biossíntese dos Androgénios, inibindo a actividade enzimática de CYP17 [testosterona] plasmáticas -entre 1-2 ng/dl significativamente mais baixas que o atingido com terapêuticas actuais Bloqueio da síntese de androgénios: - testículos - glândulas supra-renais e - próprio tumor 1.Scher HI et al. on the results of COU-AA-301 -Poster format

9 Baixos níveis de cortisol resultam num aumento dos níveis de ACTH que, consequentemente, originam um aumento dos níveis de mineralocorticóides ACTH Pregnenolona Desoxicorticosterona Corticosterona Aldosterona CYP17: 17α-hidroxilase Pregnenolona 11-desoxi-cortisol Cortisol DHEA CYP17: C17,20-liase Androstenediona Testosterona Estradiol ACTH = Hormona adrenocorticotrópica; DHEA = Dehidroepiandrostenediona Attard et al. J Clin Oncol 2008; 26(28):

10 Ensaio clínico COU-AA-301 CPmRC após docetaxel Chen Y et al. Lancet Oncol. 2009;10: Hofland J et al. Cancer Res. 2010;70: National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ). Prostate cancer. Versão

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12 Ensaio clínico COU-AA-301 Estudo de fase 3, internacional, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo (147 centros em 13 países: EUA, Europa, Austrália, Canadá) 1195 doentes com CPmRC em progressão Falência de 1 ou 2 regimes de quimioterapia, um dos quais contendo docetaxel Aleatorização 2:1 Acetato de abiraterona 1000 mg, 1x/dia Prednisona 5mg, 2x/dia Placebo 1x/dia Prednisona 5mg, 2x/dia Objectivo Primário: Sobrevivência Global Objectivos secundários: Tempo até progressão do PSA (TTTP) Taxa de resposta do PSA Sobrevivência livre de progressão radiográfica (rpfs) Estratificação de acordo com: Estadodedesempenho(ECOG0-1vs.2) Agravamento da dor nas últimas 24 horas(bpi; 0-3[ausente] vs. 4-10[presente]) Nºderegimesdequimioterapiaanteriores(1vs.2) Tipo de progressão(apenas PSA vs. progressão radiográfica com ou sem progressão do PSA) CPmRC = Cancro da próstata metastático resistente à castração; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; BPI = Brief Pain Inventory;PSA= Prostate-Specific Antigen Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012; 13:

13 Características dos doentes na avaliação basal Acetato de abiraterona + Prednisona (n = 797) Placebo + Prednisona (n = 398) Mediana idade, (intervalo) 69 (42-95) 69 (39-90) 75 anos 28% 28% Localização da doença Osso 89% 90% Gânglios 45% 41% Fígado 11% 8% ECOG Performance Status % 89% 2 10% 11% Nº de regimes de quimioterapia prévios 1 70% 69% 2 30% 31% BPI -Pontuação da dor Valor mediano (intervalo) 3 (0-10) 3 (0-10) PSA (mediana, ng/ml) 128,8 (0,4-9253) 137,7 (0, ) Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012; 13:

14 Sobrevivência global AA = Acetato de abiraterona; P = Prednisona; HR = Hazard Ratio; CI = Intervalo de Confiança Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012; 13:

15 Sobrevivência Global

16 Sobrevivência global por número de linhas de quimioterapia prévias Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012; 13:

17 Sobrevivência global de acordo com tempo de exposição ao Docetaxel

18 Sobrevivência global por Performance Status (ECOG) 0-1 vs2 Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012; 13:

19 Redução da intensidade da Dor Logothetis, CJ et al. Lancet Oncol 2012; 13:

20 Proporção de doentes com alívio da interferência de dor Logothetis, CJ et al. Lancet Oncol 2012; 13:

21 Tempo até acontecimentos ósseos (SRE) Abiraterona + prednisona diminuiu significativamente o tempo até SREs Logothetis, CJ et al. Lancet Oncol 2012; 13:

22 toxicidade

23 Ensaio clínico COU-AA-302 CPmRC após falência de ADT Chen Y et al. Lancet Oncol. 2009;10: Hofland J et al. Cancer Res. 2010;70: National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ). Prostate cancer. Versão

24 Ensaio clínico COU-AA-302

25 Ensaio clínico COU-AA-302 Estudo de fase 3, internacional, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo (152 centros em 12 países: EUA, Europa, Austrália, Canadá) 1088 doentes com CPmRC em progressão, naïvesà quimioterapia Assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos Aleatorização 1:1 Acetato de abiraterona 1000 mg, 1x/dia Prednisona 5mg, 2x/dia Placebo 1x/dia Prednisona 5mg, 2x/dia Objectivos Co-primários: Sobrevivência global Sobrevivência livre de progressão radiográfica Objectivos secundários: Tempo até início da quimioterapia Tempo até utilização de opióides (dor relacionada com o cancro) Tempo até progressão do PSA Tempo até deterioração do ECOG Estratificação de acordo com: Estadodedesempenho(ECOG0vs.1) CPmRC = Cancro da próstata metastático resistente à castração; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group;PSA= Prostate-Specific Antigen Ryan CJ et al N Engl J Med 2012

26 Características na avaliação basal Acetato de abiraterona + Prednisona (n = 546) Placebo + Prednisona (n = 542) Mediana idade, (intervalo) 75 anos 34% 30% Gleason 7 46% 50% 8 54% 50% Terapêutica prévia Cirurgia 47% 45% Radioterapia 52% 56% Hormonal 100% 100% Outra 15% 12% PSA mediana (ng/ml) Ryan CJ et al. N Engl J Med 2012

27 Avaliação IDMC Com base nos dados agregados de eficácia e segurança da 2ª análise interina, o IDMC recomendou em unanimidade retirar a ocultação do estudo, em Fevereiro de 2012 Ryan CJ et al N Engl J Med 2012

28 Sobrevivência livre de progressão radiográfica O acetato de abiraterona reduz em 47% o risco de progressão radiográfica Mediana de tempo até progressão radiográfica foi de 16,5 meses no grupo AA + prednisona vs. 8,3 meses no grupo placebo + prednisona Ryan CJ et al N Engl J Med 2012

29 Sobrevivência livre de progressão radiográfica Efeito de Acetato de Abiraterona na rpfs foi consistentemente favorável em todos os subgrupos pré-especificados Ryan CJ et al N Engl J Med 2012

30 Sobrevivência global Para além do benefício em rpfs, o acetato de abiraterona demonstrou uma forte tendência para melhoria de sobrevivência global, com uma redução de 25% do risco de morte Mediana de sobrevivência global não alcançada com AA + prednisona vs. 27,2 meses com placebo + prednisona Ryan CJ et al N Engl J Med 2012

31 Sobrevivência Global dados actualizados 3ª Análise Interina (após-crossover) Para além do benefício em rpfs, o acetato de abiraterona demonstrou melhoria de sobrevivência global, com uma redução de 21% do risco de morte Mulder P Poster apresentado EAU 2013

32 Tempo até início de quimioterapia Mediana de tempo até inicio da quimioterapia foi de 25,2 meses no grupo AA + prednisona vs. 16,8 meses no grupo placebo + prednisona Ryan CJ et al N Engl J Med 2012

33 Tempo até administração de opióides (dor relacionada com o cancro) Atraso significativo na utilização de opióides para dor oncológica observado no grupo que recebeu acetato de abiraterona (não alcançado vs. 23,7 meses) Ryan CJ et al N Engl J Med 2012

34 Tempo até progressão do PSA Mediana de tempo até progressão de PSA foi de 11.1 meses no grupo AA + prednisona vs. 5,6 meses no grupo placebo + prednisona 62%dos doentes do grupo AA + prednisona diminuíram pelo menos para metade o valor de PSA vs.24%com placebo + prednisona Ryan CJ et al N Engl J Med 2012

35 Dados actualizados (3ª analise interina) Mulder P Poster apresentado EAU 2013

36 Acontecimentos adversos Acetato de abiraterona + Prednisona (n = 542) % Placebo + Prednisona (n = 540) % Todos os graus Graus 3/4 Todos os graus Graus 3/4 Retenção de fluidos/edema 28 <1 24 1,7 Hipocaliemia Hipertensão Perturbações cardíacas ALT aumentada <1 AST aumentada <1 MaioriadosAAsãoGrau1e2efacilmentemanejáveis 10% dos doentes no grupo AA + prednisona e 9% dos doentes no grupo placebo + prednisona apresentaram acontecimentos adversos que conduziram à descontinuação do tratamento Ryan CJ et al N Engl J Med 2012

37 Monitorização Monitorização dos doentes sem risco de insuficiência cardíaca congestiva: Antes do tratamento Durante o tratamento Cada 2 semanas (primeiros 3 meses) 1x/mês Pressão sanguínea X X Potássio sérico X X Retenção de fluidos X X Níveis séricos de transaminases X X X Antes de tratar doentes com um risco significativo de insuficiência cardíaca congestiva (p. ex. história de insuficiência cardíaca, hipertensão não controlada, ou eventos cardíacos como doença cardíaca isquémica), deve considerar-se uma avaliação da função cardíaca (p. ex. ecocardiograma). A pressão arterial, o potássio sérico, a retenção de fluidos (aumento de peso, edema periférico), e outros sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva devem ser monitorizados durante o tratamento, a cada 2 semanas durante 3 meses, e, posteriormente, todos os meses e as alterações devem ser corrigidas ZYTIGA - Resumo das Características do Medicamento

38 Ajuste posológico por toxicidade hepática Valor ALT ou AST > 5x LSN ALT ou AST 20x LSN Acções Suspender o tratamento. Reiniciar o tratamento, após o retorno dos resultados dos testes da função hepáticaaos valores iniciais do doente, com a administração de uma dose reduzida de 500 mg por dia. Nos doentes que reiniciem o tratamento, os níveis séricos de transaminases devem ser monitorizados, pelo menos cada duas semanas, durante três meses, e depois todos os meses. Em caso de recorrênciade hepatotoxicidade com uma dose reduzida de 500 mg por dia, o tratamento deve ser descontinuado. O tratamento deve ser descontinuado e os doentes não devem ser tratados novamente. ALT Alanina aminotransferase; AST Aspartato aminotransferase; LSN Limite Superior do Normal ZYTIGA - Resumo das Características do Medicamento

39 PSA

40 PSA

41 PSA

42 Critérios de descontinuação de tratamento No ensaio clínico COU-AA-301, de forma a confirmar progressão e descontinuar tratamento, são necessários todos os seguintes 3 critérios: 1. Progressão PSA definido pelos critérios PSAWG (25% aumento acima do valor basal) com aumento mínimo PSA de 5 ng/ml. 2. Progressão radiográfica definida como pelo menos um dos seguintes: o Progressão na cintigrafia óssea com 2 novas lesões não consistentes com flare tumoral, confirmada numa segunda cintigrafia óssea 6 semanas mais tarde com 1 nova lesão adicional o Progressão da doença nos tecidos moles pelos critérios RECIST modificados (tamanho linfonodos na av. basal tem de ser 2.0 cm para ser considerada lesão avaliável). 3. Progressão clínica ou sintomática Protocolo do Estudo COU-AA-301;

43 Flare Scher et al. End Points and Outcomes in CRPC; JCO 2011

44 Futuro ensaios em curso Abiraterona + Cabazitaxel Abiraterona + Docetaxel Abiraterona + Enzalutamida Abiraterona + várias doses de prednisona ou dexametasona. Abiraterona + Análogo de LHRH/Análogo de LHRH em doença metastizada estudos registados

45 Futuro ensaios em curso LATITUDE A Randomized, Double-blind, Comparative Study of Abiraterone Acetate Plus Low-dose Prednisone Plus Androgen Deprivation Therapy (ADT) Versus ADT Alone in Newly Diagnosed Subjects With High-Risk, Metastatic Hormone-Naive Prostate Cancer (mhnpc) Protocol PCR (NCT# NCT )

46 Study Design Primary Endpoint OVERALL SURVIVAL Patient Selection Newly diagnosed (<3 mo) High Risk Prognosis defined as having 2 of the following 3: -Gleason Score >8 -Three (3) or more bone lesions - Visceral metastasis Patients stratified by ECOG 0,1 vs2 Presence of visceral metastasis (yes/no) Total = 1270 Patients R A N D O 1:1 M I Z E Androgen Deprivation Therapy (LHRH agonist / physician choice* or surgical castration) + Abiraterone acetate 1000 mg QD + Prednisone 5 mg QD Androgen Deprivation Therapy (LHRH agonist / physician choice* or surgical castration) + Placebo *If patient enters study on an anti-androgen, the antiandrogen will be discontinued prior to randomization (NCT# NCT )

47 Futuro ensaios em curso A randomized phase 2 study evaluating abiraterone with different steroid regimens for preventing symptoms-associated with mineralocorticoid excess in asymptomatic chemotherapy naive and metastatic castration resistant prostate cancer (mcrpc) patients PCR (NCT# NCT )

48 Study Design Phase II Open Label 36 patients/arm Total=144 patients Patient Selection Met Castrate Resist PC Asymptomatic Chemotherapy-naive No stratification R A N D O M I Z E Abiraterone mg QD + Prednisone 5 mg BID Abiraterone mg QD + Prednisone 5 mg QD Abiraterone mg QD + Prednisone 2.5 mg BID Abiraterone mg QD + Dexamethasone 0.5 mg QD (NCT# NCT )

49 Conclusões Inibidor da biossíntese dos androgénios (inibidor irreversível da CYP17) Bloqueio da síntese de androgénios nas três fontes (testiculos, gl. supra-renais, tumor) Prolonga a sobrevivência global Atrasa o tempo até progressão radiográfica Atrasa inicio da quimioterapia Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012; 13: Ryan CJ et al. N Engl J Med 2012

50 Conclusões Melhora a qualidade de vida dos doentes Segurança e Tolerabilidade: Perfil de segurança semelhante a placebo Perfil de toxicidade substancialmente menor do que a quimioterapia Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012; 13: Ryan CJ et al N Engl J Med 2012

51 Conclusões Não existem dados que associem directamente a redução do PSA a ganhos de sobrevivência. Só reavaliar laboratorialmente e imagiologicamente após 12 semanas de tratamento. Não parar terapêutica apenas baseado em valores de PSA.

52 Obrigado