05/11/2013. Extremo mau prognóstico: . Altas leucometrias/snc +. Respondedores Lentos. Indicação precisa de TMO alogeneico na primeira remissão.

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1 Maria Lucia M.Lee Inaba H. Lancet 2013 Extremo mau prognóstico:. Altas leucometrias/snc +. Respondedores Lentos. Indicação precisa de TMO alogeneico na primeira remissão. N Engl J Med 2000;342: Era Pré Imatinibe Fatores associados com prognóstico favorável Jones LK. BJH

2 Bons respondendores SLE em 57 pts de acordo com resposta inicial prednisona anos Leukemia 1997 Blood Oct 15;92(8): Fatores Prognósticos 10 a /<50ml 36 crianças (5-yr DFS: 83 ± 14% 28 TMO - for patients favorable outcome and 33 ± 15% for the remaining pts. > 100 mil Kaplan-Meier five- and seven-year DFS analysis based on risk group (n = 26). The multivariable regression model reveled the independent prognostic value of age<10 years, M1 bone marrow and WBC count<100,000/mm3, defining the group with favorable outocome BMC Cancer 2009, 9:14 J Clin Oncol 2010; 28: SLE e SG em 7 anos : 32% e 44,9% respectivamente 55,8 Intensidade da QT Tipo de Inibidor Tk QUEM? Todos os pacientes? 1 RCC? 2 RCC? IM pós TMO? COMO? QUANDO? J Clin Oncol 2010; 28:

3 92 pacientes avaliáveis Mediana de idade: 10 a 80,5% QT intensiva + IM 42 dias Dose máxima IM :340mg/m 2 /dia SLE em 7 anos -72 % 35% 63 dias 84 dias 126 dias 280 dias JCO, % 72 % 57% JCO, 2009 JCO, 2009 Pediatr Blood Cancer 2009;53 71% SG 59% 58% SLD 29% Dificuldade do IM em eliminar a stem cell Leukemia? SLD 62%% 53% 36 % Pediatr Blood Cancer 2009;53 3

4 178 pcts IM de forma +intermitente 70 Evidências de vantagens no uso contínuo do IM. Mas ainda com várias questões em aberto. COG AALL 0031 EsPhALL Duração QT intensiva 71 m 31 m Total duração TTo 127 m 104 m Imatinibe 280 dias TMO 70 % ou + Esquema QT >HDMtx, VP16, 6MP Preocupação com efeitos tardios Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2010;32(3): In conclusion, our data support performing allogeneic HSCT in pediatric Ph1 ALL as soon as a suitable donor is found, 4

5 Protocolo GBTLI LLA LLA Ph + ( IOP 3/46) Prefase Respondedor Rápido Subgrupo RR PRED dias 1 a 7 + MTX IT INDUÇÃO D8 D35 Blast. <1000/mm 3 no D8 e MO M 1/2 c/ CF-DRM < 10% no D15 VCR, PRED, DNR (D9, D10) L-Asp X 6 ( D16 28) Respondedor Lento Subgrupo RL INDUÇÃO D8 D35 BL. 1000/mm 3 no D8 e/ou MO M 3 c/ CF-DRM 10% no D15 VCR, PRED, DNR (D9, D10) L-Asp X 6 ( D16 28) Continuação da indução VCR, PRED + DNR D22 + L-Asp x 9 (D16 a 33) D35 PCR-DRM negativo ( < 10-3 ) CONSOLIDAÇÃO (3 semanas) VP-16, Ara-C, 6TG + Imatinibe D1-21 MTX 2g/m 2, 6TG, CICLO, Ara-C + IM MTX 2g/m 2, 6MP, Ara-C, L-ASP + IM Continuação da indução VCR, PRED + DNR D22, 23, 24 + L-Asp x 3 (D22 a 26) + Imatinibe (D16-33) + Ciclofosfamida D22 D35 PCR-DRM positivo ( 10-3 ) BLOCO 1 IFO, VP-16 + Imatinibe D1-14 MTX 5g/m 2, 6TG, CICLO, Ara-C + IM MTX 5g/m 2, 6MP, Ara-C, L-Asp +IM Intensificação (8 semanas) VCR, PRED, ADRIA, L-ASP, Ara-C, 6TG + Imatinibe (dias 1-22 e 30 51) 1º Momento TMO MTX 2g/m 2, 6TG, CICLO, Ara-C + IM MTX 5g/m 2, 6MP, Ara-C, L-Asp+IM MTX 2g/m 2, 6MP, 6TG, Ara-C, L-Asp + IM MTX 5g/m 2, 6TG, CICLO, Ara-C+IM BLOCO 1 IFO, VP-16 + Imatinibe D1-14 2º Momento 2º TMO Momento TMO CONSOLIDAÇÃO TARDIA (8 semanas) VCR, PRED, DNR, L-ASP, CICLO, 6-TG, VP-16, ARA-C + Imatinibe (dias 1-14 e 29 50) RT SNC 12Gy se /mm 3 e/ou Subgrupo RL. Se SNC-3 RT com 18Gy Biol Blood Marrow Transplant 18: , 2012 MANUTENÇÃO (18 meses) 6MP + MTX Intermitente dose fixa 200 mg/m2. Pulsos a cd 6 semanas c/ VCR/DEXA, Imatinibe (PULSO A) alternando c/ CICLO/Ara-C/ Imatinibe (PULSO B). MADIT a cd 8 sem. durante toda a Terapia de Manutenção (exceto p/ os pacientes irradiados). D 15 indução Jones LK. BJH.2005 AALL0622: Dasatinib is well tolerated with intensive QT and provides oustanding early response in pediatric ALL Ph+ Início pts ( 116 centros) Término Feb 2012 Dasatinib: iniciando D15 indução. Dose inicial : 60 mg/m² ( = 100 mg/d adulto) Cohort 1 : descontínuo Cohort 2 : contínuo Grupo risco Standard e Grupo Alto risco ÌNDICE de RCC: 98% x 89% AALL0031 MRD no final indução: < 0,01% em 59% dos pcts x 25 % no estudo 0031 Aqueles que tiveram DRM 1 % no final da indução ou 0,01% no final da consolidação : = TMO Toxicidades inesperadas: Neurotoxicidade: convulsões, encefalopatia, distúrbio cognitivo, alt nível consciência. Neuropatia periférica : sensorial /motora. Coh 1 ( desc) ~ 5% e no Coh 2 ( cont) 5% sens e 10 % motora ALERTA :Leucoencefalopatia ( HDMTX), segunda neoplasia ( 1 pt) 5

6 AALL 1122 update: Estudo Colaborativo EsPhALL / COG/ BFM Inicio : Feb 2012, 73 pts registrados Fase 2: Dasa ( 60 mg/m²) cont, apartir do D15 + QT menos intensiva ( backbone BFM). RXT apenas no SNC 3 Infecção : * toxicidade % dos pacientes com critérios para TMO Current concept for next international Ph + ALL Trial Goals: Diminuir intensidade regimes quimioterápicos Reduzir a proporção de pacientes que requeiram TMO: TMO para quem? Mudanças nas indicações de TMO; diminuir as indicações ( somente para os MRD + ao final do bloco HR3?) Melhorar os resultados Definir grupos de risco baseado na resposta MRD: Bom respondedor ( < 0,1% DRM final Ind) : ~ 80% pts. Pacientes de AR continuam em regime QT mais intensivo. Possivel inclusão das LLA Ph+ like Foco na redução da toxicidade TKI overview: Novos agentes: PONATINIB ( inibidor pan tirosinoquinase): 3 geração; inibidor da T315I. BAFETINIB: 2 geração; 10 x mais potente mas não inibe a T315I Omacetaxine Mepesuccinate: inibidor da síntese proteica q causa apoptose nas células da LMC sem se ligar ao sitio bcr abl. Vem emergindo como um importante agente a ser indicado em pacientes com mut T315I e que naqueles que falharam a 2 ou mais inibidores TKI. BOSUTINIB: inibidor das SRC- ABL quinases. Mas não atua nas mut T315I e V229L Caso Clínico ID: B.M.B., masculino, 6 anos, pardo, natural e procedente de Vitória da Conquista, BA. HPP: Em dez/2008 paciente, com 1 ano e 8 meses, teve diagnóstico de LLA Ph+. Leucometria inicial : /mm³ Imunofenótipo: LLA pré B SNC 2 Iniciou tratamento (dez/2008) de acordo com o protocolo BFM 95, sendo classificado como de AR. Introduzido IM na consolidação ( dose 340mg/m²/d). Término do protocolo quimioterápico em abril/2011. Exames de final de tratamento Abril/2011 Mielograma: remissão morfológica Cariótipo: resposta citogenética completa Rt-PCR: presença rg BCR - ABL p190 Exames de Seguimento 7 meses FT: RT-PCR quantitativo BCR-ABL p190: 0,09 (<0,1%) 1 ano e 4 meses FT: RT-PCR quantitativo BCR-ABL p190: 0,03 (<0,1%) 1 ano e 10 meses FT: RT-PCR quantitativo BCR-ABL p190: 0,05 (<0,1%) 6

7 RNM de Crânio HDA: Volta ao serviço após 2 anos fora de tratamento quimioterápico com história de ganho de 9 quilos em 2 meses, perda visual progressiva (piora há 2 semanas) e irritabilidade. Fundo de Olho: OD: Disco óptico com infiltração, bordas mal definidas. OE: palidez de disco com área de infiltração LCR Mielograma Cariótipo RQ-PCTp cels/mm³ 53% blastos Remissão morfológica 46 XY 1,7 % ( anterior de 0,05) Proposta terapêutica : reindução quimioterápica + Dasatinibe + TCPH NA Imatinib não penetra bem a barreira hematoencefálica Substrato para P-glicoproteína P Dasatinib in vitro: 325 x mais potente que imatinib AGRADECIMENTOS : DRA ROSEANE GOUVEA IOP/GRAACC/UNIFESP DRA ANA CRISTINA MENDONÇA IOP/GRAACC/UNIFESP 7