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1 Introdução Objetivos Ags expressados pelas células cancerosas Natureza da resposta Imune Como o câncer escapa do sistema Imune Imunoterapia Introdução ao Câncer Crescimento descontrolado produz um tumor ou neoplasma Um tumor que cresce indefinidamente e se espalha (Metástase) é chamado de Maligno- também chamado de Câncer. Um tumor que não é capaz de crescer indefinidamente Benigno Maligno mata hospedeiro Benigno não mata hospedeiro Crescimento Celular Bases Moleculares do Câncer Controle de Crescimento Mutações Radiação Agentes Químicos ( Carcinógenos) Promoção do crescimento Proto- oncogenes Restrição do crescimento Genes supressores de tumor Proto-oncogenes Vírus Crescimento celular Descontrolado Genes supressores de tumor Tipos de Cânceres baseado no agente etiológico es induzidos Quimicamente Cada tumor induzido por um carcinógeno ( ex. benzoapireno) Injetado em diferentes locais expressam um antígeno próprio. Daí a dificuldade de se desenvolver vacina. Tipos de Cânceres baseado no agente etiológico es induzidos por UV Radiação UV Melanomas Altamente tumorigenico es induzidos por vírus es induzidos pelo mesmo vírus expressam mesmo antígeno tumoral Induz forte resposta imune Ex. Vacina Gardasil Câncer cervical induzido pelo vírus do Papiloma Humano (HPV) 1

2 Tipos de Cânceres baseado no Tecido afetado Carcinoma - Câncer do Endoou ectoderma. Ex Pele ou camada epitelial de órgãos. Sarcomas Câncer do mesoderma ex. Osso Leucemias e linfomas Cânceres de células hematopoiéticas. Evidencias do Papel do sistema imune na rejeição de tumores Regressão espontânea Infiltração de tumores por linfócitos e macrófagos Regressão de metástases após remoção do tumor primário Regressão por quimioterapia Proliferação linfocitária nos linfonodos de drenagem Elevação da incidência de câncer na imunossupressão e imunodeficiência (AIDS, Neonatos, idosos, pacientes transplantados) Antígenos expressos em células tumorais Antígenos do Complexo Principal de Histocompatibilidade T S T A Agde transplante especifico de tumor T A T A Agde transplante associado a tumor Antígenos de desenvolvimento associados a tumores Encontrados em células cancerosas e em células fetais Não montam imunidade antitumoral Usado no diagnostico. TSTA: Especifico de um tumor -----Papel importante na rejeição de tumores Alfa- fetoproteína(afp) Cânceres de fígado TATA: Esta em células normais e tumorais Agde desenvolvimento associado a tumor (T A D A) Agviral associado a tumor (T A V A) Ag carcionembriônico(cea) Câncer colorretal. Outros antígenos associados a tumores Antígenos de diferenciação: Células B produzem Igde superfície. es de Células B tem Igde superfície. Crescimento tumoral Endocruzamento: Cruzamentos repetidos entre irmãos Singeneico ( Aceito) Melanomas e melanócitos expressam MART 1 Superexpressao de Agem tumores comparado com células normais ex. no câncer de mama, HER2-neu Agsexpressados nas células germinativas masculinas e melanoma ex. MAGE-1 Intercruzamento: População Normal Alogeneico (Rejeitado) Inter-especies Xenogeneico (rejeitado) 2

3 Como um tumor escapa da supervisão do sistema imune Geração de células Regulatórias (Células T CD 4+ CD25+ FoxP3+) ou células supressoras mielóides(gr-1+ Cd11b+) Secretam moleculasimunossupressoras Ex Fator de Transformaçao do crescimento beta (TGF-β), Interleucina- 10 (IL-10), etc T regs MDSC IL 10, etc CTL Erro ao processar e apresentar Ag al. Ag al Y Y Célula T Auxiliar (Th) MHC Classe II Linfócito T Citotóxico (CTL) Macrófago es defeituosos na expressão de moléculas co-estimulatóriasenvolvidas na ativação de células T Regulação negativa da expressão do MHC em células tumorais (Resistentes a CTL mas sensíveis a NK) MHC Classe 1 B7 Ag al CTL CD28 Célula NK Célula al es escapam da ação de CTL ao não expressarem B7 que proporciona o 2º sinal envolvido na ativação da célula T Mecanismos escapatórias do Fas FasL Abordagens tradicionais para o tratamento do câncer Cirurgia Radiação Quimioterapia FasL Fas Quando células tumorais expressam o ligante FasLelas matam células T Faz+, escapando assim da destruição imune. es Localizados es Metastáticos afetam celulas proliferativas ( Medula Ossea, etc) es resistentes a Radiaçao- Drogas Nova alternativa : Imunoterapia 3

4 Imunoterapia Imunização ativa: O hospedeiro tem resposta imune ativa. Específica Vacina com antígenos virais: Não especifica: BCG ( Bacillus Calmette Guerin) Micobactéria- Melanoma, carcinoma de bexiga Mφ Normal ex : Vírus da hepatite B Vírus do Papiloma Humano (HPV)- Gardasil Mφ Ativado Lise do Imunoterapia Imunização Passiva: Acsou células imunes pré formadas são administradas. Específica : Terapia por Ac Acscontra receptor de fator de crescimento ex. IL-2R em leucemia de células T de adultos induzidos pelo HTLV-1 IL-2R IL-2 Anti-IL-2R AcsEspecíficos para produto de OncogeneEx. Acscontra HER2 neu(herceptinatambém chamada trastuzumab) Imunoterapia Adotiva 1. Células assassinas ativadas por linfocina (LAK): Linfócitos do sangue periférico (PBL) + Dose elevada de IL-2 NK T LAK 2. Linfócitos Infiltrantes de es (TIL): Dentro e em volta de es sólidos Células NK e CTL ativadas 1. Uso de Células LAK = IL-2 para tratar Câncer IL-2 Isola linfócitos do sangue 1. Uso de Linfócitos Infiltrantesde tumor + IL- 2 para tratar Câncer IL-2 Remoção cirúrgica do nódulo canceroso Melanoma Melanoma Células LAK Linfócitos + IL-2 Durante 3 dias Células LAK Célula T + IL- Tratamento bem sucedido de Melanoma e Carcinoma celular renal 4

5 Células dendríticas Altamente potentes células de processamento e apresentação de antígenos Iniciam uma Resposta Imune Antes Depois Dar um pulso com Ags tumorais ou transferência de genes CL II CL I Medula òsseaautóloga ( Tratada in vitrocom Ac+ C ) transplante após Irradiaçao Quimioterapia. Transplante alogeneico de medula óssea (Combinado Agde HLA)- Reação enxerto versus hospedeiro Terapia por Citocinas Injeta citocinas. 1. Interleucina-2 (Il-2) alta dose- sozinha ou com Células Melanoma e carcinoma renal Ativa NK e CTL Toxicidez- febre, edema, choque 2. Fator de necrose de tumor (TNF-α) -CARCINOMA Terapia por Citocinas Injeta citocinas. 1. Interleucina-2 (Il-2) alta dose- sozinha ou com Células Melanoma e carcinoma renal Ativa NK e CTL Toxicidez- febre, edema, choque 2. Fator de necrose de tumor (TNF-α) -CARCINOMA Terapia por Citocinas 3. Interferon(IFN)- α: Estimula a atividade de Nk Leucemia pilosa de celulasb, carcinoma celular renal, melanoma, sarcoma de Kaposi, Cânceres Hematopoiéticos. 4. IFN-γ: Aumenta expressão de MHc classe II. Carcinoma de Ovário 5. Fatores de Crescimento Hematopoiéticos: Recupera neutropenia Fator de estimulação de colônias de Granulócitosmacrófagos ( GM- CSF) 5

6 Terapia Gênica Introduz genes de citocinail-2, IL-4, IL-12, IFN-γ ou Granulocitose Macrofagosem Células tumorais. IL_2 Células T GM-CSF M φ 6

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