Imunologia dos Tumores. Bruna Queiroz Pinto Claudio Saverio Ribeiro Geovana Vasconcelos Leão Maria Cecília Zonetti Bottaro Mariana Maseiro Porto

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1 Imunologia dos Tumores Bruna Queiroz Pinto Claudio Saverio Ribeiro Geovana Vasconcelos Leão Maria Cecília Zonetti Bottaro Mariana Maseiro Porto

2 O que é um tumor? Células quando expostas a produtos químicos, radiação, infecção de certos vírus ou mutações podem começar a se proliferar de maneira anormal (exagerado), produzindo assim, tumor ou neoplasma.

3 Existem dois tipos de tumores: Benignos São constituídos por células bem semelhantes às que os originou, bem delimitados, de crescimento lento e podem ser retirados cirurgicamente, além de que não reincidem após sua remoção, e nem se espalham. Malignos As células tumorais se separam da massa neoplásica principal e são carreadas pelo sangue ou pela linfa para locais distantes, onde se alojam e continuam a crescer. Os tumores secundários que surgem nesses sítios distantes são chamados de metástases.

4 Imunidade específica Baseia-se na ideia de que a célula tumoral apresenta alguma diferença estrutural de sua contraparte normal e que esta anormalidade seja reconhecida pelo sistema imune. Os componente neoexpresso, se for reconhecido pelo sistema imune como estranho é um antígeno tumoral. Um dos principais objetivos de um imunologista de tumores é identificar tal antígeno e mostrar que ele não está presente na célula normal fetal ou outro estado de diferenciação, bem como demonstrar que não está expresso em outros tecidos normais.

5 A eficácia do sistema imune em eliminar células neoplásicas está: (1) na dependência que estas células sofram alterações (2) que deverão ser reconhecidas pelo Sistema Imune (3) que colocará em ação componentes eficazes na destruição destas células Caso haja falha em uma destas três etapas, a célula tumoral escapará ao controle imunológico.

6 Tumores como Aloenxertos Popularização de transplante de órgãos pela criação de drogas imunossupressoras. Pacientes mais suscetíveis ao desenvolvimento de cânceres do que indivíduos não-imunossuprimidos. Imunodeficiências maior tendência tumores malignos. O sistema imunológico e de grande importância na prevenção do câncer.

7 Função fiscalizadora do sistema imune por células Segundo essa teoria, o organismo constantemente produz células neoplásicas que, em indivíduos sadios, são rapidamente reconhecidas e eliminadas pelo sistema imunológico. Desta forma, o câncer somente conseguiria progredir se as células tumorais conseguissem impedir seu reconhecimento pelos linfócitos T.

8 Problemas encontrados Os cânceres humanos comuns, não se desenvolvem com maior frequência em pessoas imunodeficiências. camundongos desnudos (nu/nu), embora deficientes em linfócitos T, não são mais suscetíveis do que camundongos normais a tumores quimicamente induzidos ou espontâneos. Observações experimentais apoiam a ideia de que o sistema imunológico pode não diferenciar normalmente as células tumorais das normais e saudáveis.

9 Situações em que SI reconhece e destroe as celulas tumorais Algumas linhagens de camundongos imunodeficientes, apresentam maior prevalência de cânceres espontâneos. Os camundongos knockout, que não possuem o gene ativador da recombinase (RAG), não produzem linfócitos T e B funcionais, e por isso apresentam uma maior incidência a tumores espontâneos no epitélio intestinal. O SI age como um controlador de tumores. As celulas podem ser elimidas pela imunovigilância ou escapar dela e se multiplicarem. Desencadeamento da inflamacao (CD) e eliminacao de celulas tumorais.

10 Apesar da hipótese da vigilância imunológica tenha sido modificada, o sistema imunológico pode destruir as células tumorais; além disso, essa resposta pode ser intensificada para proteger o indivíduo de alguns cânceres.

11 Antigenos associados ao tumor O organismo deve diferenciar as células normais das células tumorais, para que o sistema imuni reaja contra um tumor. Essa diferença antigênica pode se observar pela perda e ganho de moléculas de membrana celular. Os linfócitos T do hospedeiro devem reconhecer os antígenos tumorais.

12 Algumas das grandes variedades de antigenos novos que podem aparecer na membrana da celula tumoral e provocar uma resposta imune.

13 Podem, por exemplo, perder os antígenos do MHC ou antígenos sanguíneos. Alguns tumores intestinais perdem a capacidade de produzir muco. Em alguns outros casos, as células tumorais podem ganhar antígenos, e ainda em alguns casos a ocorrência natural de tumores em adultos, são produzidas proteínas, que encontra normalmente nos fetos (antígenos oncofetais).

14 Como assim? Algumas células tumorais, por exemplo, podem expressar os produtos de genes de desenvolvimento, que são desligados nas células adultas e são normalmente expressos no início da vida de um indivíduo. São chamadas de antígenos oncofetais. Exemplos incluem tumores do trato gastrointestinal que produzem uma glicoproteína denominada antígeno carcinoembrionário (CEA), normalmente encontrada apenas no intestino fetal. Os níveis que estão além do normal são usados para predizer recorrência de tumores colo-retais (adenocarcinoma no cólon ou reto). A alfa-fetoproteína produzida pelas células do hepatoma é normalmente encontrada apenas no fígado fetal. Da mesma forma, o carcinoma de células escamosas pode possuir antígenos que costumam ser restritos ao fígado e a pele do feto. Esses antígenos oncofetais são, de forma geral, maus imunógenos, e não levam ao estabelecimento de imunidade protetora. Porém, sua quantificação no sangue pode ser útil no diagnóstico e monitoramento da progressão do tumor.

15 Há tambem os tumores induzidos por vírus oncogênicos, que tendem a ganhar novos antígenos característicos dos patógenos indutores ou de outros retrovírus endógenos. Esses antígenos, embora codificados por genoma viral, não são parte de um vírus. Exemplo disto e a leucemia felina e tumores de Marek (encontradas nas celulas tumorais das galinhas). Ambas são tumores de celulas T induzidas por virus e de ocorrencia natural.

16 Tambem encontadas proteínas normais produzidas exageradamente. O antígeno prostático específico (PSA) produzido pelo epitélio da próstata e exemplo. A grande quantidade dessa proteína indica a acelerada atividade do órgão. Uma causa desse aumento é o crescimento de um carcinoma. Antígenos câncer/testículo (CT) um grupo de antígenos tumorais de expressão gênica restrito às células germinativas masculinas do testículo e várias neoplasias malignas. Sua função nos tumores é desconhecida

17 Imunidade aos tumores A apresentação de células diferentes das normais são consideradas estranhas pelo sistema imuni e são atacadas. Esse ataque conta com principalmente linfócitos T, células citotóxicas. estranhas às células do sistema imunológico, principalmente aos linfócitos T citotóxico e por células NK (natural killer). Contando também com macrófagos ativados e anticorpos.

18 Células Exterminadoras Naturais As Células NK compõem cerca de 15% dos Linfócitos dos sangue periférico. Essas células, tem a capacidade de matar células tumorais e infectadas por vírus. São geralmente grandes, não fagocíticas e granulares Surgem a partir da medula óssea e não precisa do timo para seu desenvolvimento São encontradas principalmente nos órgãos linfóides secundários.

19 Marcadores de Superfície As células NK expressam antígenos: CD56 no homem CD2, CD10, CD95L como ligante do faz. CD8 e Cd154 como função imunoregulatórias

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21 Mecanismos Efetores A morte mediada pelas células NK se dá por meio de duas vias: -Via Intrínseca: Possui perforinas e duas proteínas (granulisina e NK-lisina) -Via Extrínseca: Envolve CD95L, perforinas, granulisina e NK-lisina A expressão dessas moléculas é aumentada pela exposição à IL-2 e à IL-12

22 O que as células NK causam? As células NK produzem pequenas lesões na superfície das células-alvo. Através dos canais de perforina, as granzimas são injetadas nas células-alvo. O CD-95L ao se ligar com seu recepto(cd-95), pode induzir uma apoptose nas célulasalvo. As células NK também secretam fragmentina que pode fragmentar o DNA e apoptose nas células-alvo.

23 Reconhecimento da Célula-alvo Células NK reconhecem: células tumorais outras células anormais Células normais sinais inibidores predominam Sua citotoxidade provém de receptores: ativadores inibidores Células anormais sinais ativadores predominam Para se esconder dentro de células tumorais e infectadas, alguns vírus utilizam a supressão da expressão do MHC-I.-

24 - Os Complexos de antígenos-mhc-i são um sinal inibitório para bloquear o processo natural das células NK, que são programadas para matar por meio da superfície celular, células nucleadas, e os receptores que proporciona esse sinal varia de camundongo pra primata. Nos camundongos, os receptores são Lectinas tipo C, que não são encontradas em primatas. No caso dos primatas, os receptores são KIR(membros da família de receptores inibidores das células exterminadoras), não encontradas em camundongos. O CD94 é um receptor de MHC adicional, este se liga a MHC-I não polimórfica HLA-E.

25 Outro mecanismo importante para as células NK reconhecer proteína chamada MICA Essa proteína só é expressada em células infectadas por vírus ou cancerígenas As células NK possuem receptor para a MICA, ao se ligar os efeitos inibitórios de MHC-I são superdirecionados, e as células NK matam o alvo. O CD-16 é um receptor de Fc(FcRIII) expresso em macrófagos, granulócitos e células NK. São importantes pois a partir de um processo que o envolve é que as células NK reconhecem a célula-alvo. A estimulação das células de NK por um antígeno e um anticorpo por meio do CD-16 resulta na produção de IFN-y, do CD25 e TNF- alfa.

26 Função Inicialmente, acreditava-se que as células NK funcionavam apenas como um sistema inato de vigilância anti-tumoral. Hoje sabe-se que elas são ativas contra células de xenoenxertos ou infectadas por vírus. As células NK podem destruir bactérias, como o Staphylococcus aureus e a Salmonella enterica typhimurium, protozoários, como o Neospora caninum, e alguns fungos.

27 Estudos realizados em linhagens tumorais cultivadas in vitro sustentam a participação das células NK na imunidade inata antitumoral. É possível aumentar a resistência ao crescimento tumoral in vivo por meio da transferências passiva de NK. As células NK destroem as células dessas linhagens; e in vitro destroem células de leucemia e mielomas humanos (células de sarcoma e carcinoma), e o aumento dessa atividade é causado pelo IFN-γ. E ainda podem invadir pequenos tumores primários. Agentes carcinogenicos (uretano, dimetilbenzantraceno e baixas doses de radiação) e alguns extresses, como uma cirurgia, podem reduzir a atividade das células NK e contribuir e promover o crescimento do tumor.

28 Regulação As atividades das células NK é regulada por IL- 2, IL-3, IL-4,IL-12 e IFN-y, cada um de um modo diferente. No caso de IL-2, a presença deste induz uma diferenciação in vitro, aumentando a atividade citotóxica de forma a lisar os alvos, com IL-4 também aumenta a citotoxicidade, já IL-3 garante a vida da células NK não deixando que morram.

29 Em Doenças virais, os macrófagos fagocitam os invasores e produzem TNF-alfa e a IL-12. Estas por sua vez induzem a produção de IFN-y pela células de NK. Assim o IFN-y ativa os macrófagos aumentando a produção de TNF-alfa. A neutralização do interferon aumenta os tumores em camundongos, pois diminui também a atividade da célula NK. Resumindo, o interferon pode ajudar no combate a cânceres, como IFN-alfa que é muito importante no combate a leucemia e sarcoma de Kaposi. As quimiocinas da família CC também podem regular as células NK,como MIP e MCP.

30 Diferenças nas Espécies Bovinos Suas células NK são encontradas em grande quantidade no baço e no sangue das periferias. Elas podem atacar as células-alvo cancerosas humanas e as bovinas que estão infectadas com Pl3, BLV e BHV-.

31 Suas células NK são encontradas em maior quantidade no baço e no sangue da periferia, mas também são encontradas em pequenas quantidades nos linfonodos ou no timo. Suínos Elas podem lisar as células cancerosas humanas e as células infectadas com o vírus da gastroenterite transmissível ou o vírus da pseudorraiva.

32 Suas células NK são encontradas no sangue e no baço. Gatos São ativadas contra as células felinas infectadas pelo vírus da leucemia felina, herpesvírus felino ou da varíola bovina.

33 Cães Elas podem lisar as células infectadas com o vírus da cinomose, assim como as células cancerosas dos melanomas, sarcomas e carcinomas mamários.

34 Equinos São ativas contra células-alvo tumorais humanas.

35 Galinhas Suas células NK são encontradas no timo, na bursa, no baço e no epitélio intestinal. Elas podem atacar células cancerosas humanas e as infectadas com vírus da leucose linfoide, da leucemia e o da doença de Marek.

36 Outras defesas celulares Imunidade Mediada por células T Células NK1 Reconhecem membros da família gênica de CD1 na ausência de antígenos estranhos. Subpopulação de células Tα/β encontradas em camundongos. Expressam receptores das linhagens de célula NK e secretam grandes quantidades de citocinas. Seu repertório de TCR é limitado pois usam uma cadeira α invariante junto com as β policlonais.

37 Como detectar uma resposta mediada por células aos antígenos tumorais? Pode ser por meio de teste cutâneo ou usando o teste in vitro. Teste in vitro tal como a inibição da migração de macrófagos. Os linfócitos de alguns animais com tumor podem assumir papel citotóxico nessas células cultivadas in vitro. Porém, as respostas antitumorais por células T só são de fato efetivas no controle de tumores induzidos por vírus.

38 Imunidade mediada por macrófagos Os macrófagos podem exercer papel antitumoral em alguns sistemas experimentais, principalmente os macrófagos ativados por exposição a IFN-γ. Esses macrófagos ativados liberam moléculas citotóxicas (ex.: arginase). A ativação inespecífica de macrófagos pelo bacilo Calmette- Guérin (BCG) ou pelo Propionibacterium acnes resulta no aumento da produção da ll-1 ou do TNF-α e posterior ativação da atividade de células T auxiliares a NK. Os tumores malignos podem inibir a ativação dos macrófagos.

39 Falha na Imunidade às células tumorais As neoplasias são facilmente induzidas e comuns, o que testifica a inadequação dos mecanismos protetores imunológicos. Vários estudos já confirmaram falha do sistema imune na rejeição a tumores.

40 Imunossupressão Animais com tumores, normalmente, são imunossuprimidos. E isso é mais facilmente observado nos portadores de tumores linfoides. Tumores de células B tendem a suprimir a formação dos anticorpos. Tumores de células T tendem a suprimir as respostas imunomediadas por células e a atividade das células NK. Já a imunossupressão de animais com tumores quimicamente induzidos se deve á produção de moléculas imunossupressoras (ex: protaglandinas) a partir de células tumorais ou macrófagos associados.

41 Células Supressoras Podem ser: TCD8+, células Th2 secretoras de ll-10, macrófagos que também podem produzir ll-10 ou células B. Câncer cutâneo induzido pela luz ultravioleta nos camundongos. Normais Cronicamente irradiados Rejeição das células cancerosas. Crescimento das células cancerosas

42 Expressão do Ligante de CD95 O CD95L é normalmente expresso nas células T citotóxicas e células NK. Quando ele se liga ao CD95 nas células-alvo, uma apoptose é desencadeada. Onde o CD95L é detectado? Em algumas células T leucêmicas, células NK, células de adenocarcinoma do cólon, melanomas e carcinomas hepatocelulares.

43 Anticorpos Bloqueadores Fenômeno da Pontencialização As células tumorais são antigênicas e estimulam uma resposta imune protetora, porém os anticorpos podem ter efeito oposto. Assim quando se ministra o soro de um animal portador de tumor e o insere em outro animal, o tumor já existente se potencializa e cresce mais rápido. Esse soro pode ainda inibir a citotoxidade das células T ou das in vitro. -Muitos tumores liberam grandes quantidades de antígeno de superfície celular e podem se ligar às células T citotóxicas, saturando os seus receptores antigênicos e bloqueando a capacidade de ligação com a célulaalvo. - Alternativamente, anticorpos bloqueadores podem ser produzidos. São antitumorais não ativadores do complemento, o que mascara os antígenos tumorais, protegendo as células tumorais das células T citotóxicas.

44 Seleção de Células Tumorais Existem meios de seleção que deixam escapar células tumorais da resposta imune, potencializando sua própria sobrevivência. Introdução: tumor não pode disparar uma resposta imune até que tenha atingido um tamanho já não mais controlável ao hospedeiro. As células tumorais antigenicamente diferentes das do hospedeiro induzirão uma forte resposta imune e serão eliminadas sem induzir uma doença.

45 Imunoterapia Ativa Estimula inespecificamente o sistema imune A resistência contra tumores aumenta com a melhora do sistema imune, mas a cura só se da com a retirada do tumor cirurgicamente ou se o mesmo for pequeno; O imunoestimulante mais utilizado é a cepa atenuada do Mycobacterium bovis (BCG): Ativa macrófagos e libera citosinas, iniciando a atividade das células T; Administração sistêmica ou injetada na massa neoplásica; Pode causar lesões severas e hipersensibili dade sistêmica;

46 Outros imunoestimulantes: P. acnes, levamisol e vacinas bacterianas misturadas. Na imunização específica, o paciente é vacinado com células tumorais ou antígenos, para aumentar a antigenicidade, uma vez que muitos tumores podem escapar das respostas imunes.

47 Imunoterapia Passiva Terapia com citocinas Tratar os pacientes cancerosos com citocinas isoladas; Principais citocinas usadas para o tratamento de neoplasias: IL-2 e TNF-α; IL-2: extremamente tóxica quando administrada sozinha, em baixas doses induz febre, náuseas e ganho de peso, além disso, ela produz anemia, e causa a síndrome de vazamento capilar que resulta em um edema pulmonar maciço e ate alterações neuropsiquiátricas; Quando são injetadas localmente em doses relativamente baixas nos papilomas ou carcinomas vulvares dos bovinos, induzem remissões significativas em 83% dos casos. IL-4: apresenta efeitos tóxicos semelhantes a IL-2;

48 Terapia com células citotóxicas ativadas: NK ativadas predominantes: CD16+, CD3+ e CD56+ Principais células citotóxicas: NK (40%) e Linfócitos T IL-4 e a IL-7 ativam células citotóxicas Resultados encorajadores em pacientes com melanoma, câncer colorretal e renal, no caso de humanos.

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50 Terapia com anticorpos: Anticorpos monoclonais administrados sozinhos ou complexados a outras drogas altamente tóxicas; Faz com que as células cancerígenas fiquem mais visíveis ao sistema imunológico; Produz bons resultados no tratamento de linfomas nos cães; Fundir as citocinas a anticorpos recombinantes (imunocitocinas), minimizam os efeitos colaterais.

51 Vacinas antitumorais eficazes: Vacinação contra tumores induzidos por vírus; Vacinas mais importantes: Contra leucemia em gatos: as vacinas contêm uma concentração alta dos principais antígenos virais e a imunidade é quase completamente direcionada contra as glicoproteínas virais; Contra doença de Marek (tumor de células T de galinhas que é causado por um herpes vírus): ocorrem respostas imunes antivirais e antitumorais que agiram juntamente para que ocorresse a proteção das aves.

52 Sarcoma Venéreo Transmissível É uma neoplasia(proliferação anormal de células) que normalmente ocorre em cães. Para obter sucesso essas células devem ser capazes de se estabelecer em hospedeiros alogênicos, porém isso nem sempre ocorre, então o tumor regride (mesmo estes cujos tumores regridem desenvolvem células T citotóxicas). O organismo falha em expressar uma microglobulina e, como resultado, os antígenos de MHC de classe I não são reunidos na superfície das células. Os cães expostos desenvolvem anticorpos contra as células tumorais, porém o soro dos cães que tiveram tumores regressivos é mais eficiente.

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54 Papilomas As verrugas são neoplasias autolimitantes de células epidérmicas induzidas pelo papilomavírus. O vírus invade as celulas epidérmicas na camada celulas basal, pois estas não expressam o antígeno viral e então as células infectadas não serão atacadas. Assim elas sairam da camada basal em direção à superfície cutânea, saindo do vasos sanguíneos e minimizando as chances de ataque imunológico. Os efeitos não costumam ser graves para o organismo pois, por uma lado, a infecção mantém-se localizada e, por outro, os tecidos infectados estão continuamente a ser regenerados, ao mesmo tempo que as células danificadas vão sendo eliminadas

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56 Sarcóide Eqüino São neoplasias fibroblásticas localmente agressivos da pele equina, podendo ocorrer em todos os equídeos, como em mulas e jumentos. Geralmente estes tumores acometem principalmente região de cabeça, membros e abdômen ventral. CAUSA Ainda não é bem definida, sendo que alguns autores sugerem que pode ser devida uma causa viral, outros relatam sobre a possível relação com o papilomavírus bovino. São notadamente tratáveis com imunoterapia, paredes celulares micobacterianas, além da aplicação da vacina BCG na região entre o tumor e a pele normal.

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58 Carcinoma Ocular de Células Escamosas Esse é um tumor muito comum e economicamente importante nos bovinos, pois é responsável por grandes perdas econômicas devido à redução na vida reprodutiva ou à condenação de carcaças em abatedouros. A distribuição dessa enfermidade é mundial, porém existe uma associação entre sua ocorrência e a localização geográfica, sendo mais frequente nas regiões de altitudes elevadas e com maior média anual de horas de exposição à luz solar. O tratamento mais comum para o carcinoma ocular é a cirurgia, mas antes de decidir pelo procedimento, é aconselhável considerar: valor do animal, estágio da lactação, localização e extensão do tumor. Pode-se aplicar o soro dos bovinos afetados, este irá reagir com as células cancerosas, mas não com as normais.

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60 Melanoma Suíno A maioria desses tumores é benigna, e regride de forma espontânea, porém alguns são malignos e letais. A regressão destes tumores, é na maioria das vezes imunomediada, os tumores são invadidos por macrófagos, ao mesmo tempo, os animais geram células T citotóxicas. Os indivíduos que se recuperam também podem gerar Acs conta Ags do melanoma.

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62 TUMORES LINFÓIDES São resultado de uma proliferação exacerbada e descontrolada de linfócitos, que apesar de induzir uma auto-imunidade, acarreta no desenvolvimento de linfomas ou linfossarcomas. É possível identificar as células presentes em um tumor linfoide por meio dos seus antígenos de superfície.

63 A transformação neoplásica pode ocorrer em células linfóides de ambos os ramos do sistema imunológico, em qualquer um dos estágios de seu processo de maturação.

64 Vários vírus importantes estimulam a proliferação inespecífica dos linfócitos.

65 Linfossarcoma Bovino É um dos cânceres mais comuns em bovinos, que ocorre em duas principais formas, a enzoótica e esporádica. Esse tumor ocorre de duas formas Enzoótica Esporádica

66 Enzoótica É uma doença causada pelo vírus da leucemia bovina (BLV), que é um retrovírus, este é transmitido por linfócitos infectados, ele se integra estavelmente nos linfócitos B. Os animais com leucose bovina clínica avançada podem ficar imunossuprimidos como resultado da presença no seu soro de um fator supressor.

67 Possui importância econômica reflete no envolvimento da morte de animais, rejeição de carcaças, queda no desempenho produtivo e reprodutivo, e restrição na comercialização de animais soro positivos.

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69 Esporádica A forma esporádica da doença é rara e dificilmente ocorre mais de um caso por rebanho. É uma doença que acomete na maioria das vezes animais jovens, é etiologia desconhecida e não é transmissível.

70 Linfomas em Outras Espécies Suínos: Linfoma de linfócitos B herdados de forma autossômica recessiva. Ovinos: Linfoma de linfócitos T e B. Equinos: Animais imunossuprimidos. Linfossarcomas de linfócitos T e B.

71 Linfomas em Outras Espécies: CÃES Leucemia linfocítica crônica (CLL): em 70% dos casos envolvem as células T (CD3+) e a maioria é composta por linfócitos granulares. A Leucemia aguda é menos comum em cães e deve ser de origem das células B (19%), de origem milóide ou indiferenciada (13%). Os linfossarcomas respondem por 5 a 7% das malignidades que acometem os cães. Eles podem ser classificados como multicêntricos (acomete os linfonodos superficiais e profundos, o baço, o fígado e a medula óssea), alimentares (acomete o intestino) ou mediastinais anteriores (o timo (forma tímica) e/ou os linfonodos mediastinais anteriores e posteriores). Linfomas cutâneos de células T (micose fungóide) são comuns em cães idosos. As lesões consistem em células CD3+.

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73 Tumores Linfóides Aviários A doença de Marek é um tumor induzido por um vírus que tem origem nas células T. As aves que são acometidas por essa doença ficam em sua maioria das vezes imunossuprimidas, assim suas respostas de anticorpos, rejeição de alotransplantes e as respostas de hipersensibilidade retardadas ficam todas deprimidas.

74 Isso se deve ao fato de ocorrer destruição linfoide induzida pelo vírus e de haver desenvolvimento de macrófagos supressores, que restringem a replicação das células tumorais, mas ao fazerem isso, suprimem a resistência das aves a outras infecções. Ela afeta os nervos, pele, baço, rins, fígado, ovários, testículos, olhos e as demais vísceras do organismo das aves.

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77 Obrigado