Resposta imunológica a. Ronei Luciano Mamoni

Transcrição

1 Resposta imunológica a tumores Ronei Luciano Mamoni

2 Tumores Conceitos gerais

3 Neoplasias conceito Neoplasia (neo= novo + plasia = tecido) é o termo que designa alterações celulares que acarretam um crescimento exagerado de células, ou seja, proliferação celular anormal, sem controle e autônoma. As neoplasias podem ser malignas ou benignas

4 Neoplasias malignas

5 Fatores relacionados ao desenvolvimento de tumores Fatores genéticos Fatores ambientais Substâncias carcinogênicas Radiações: não ionizantes, ionizantes Hábitos alimentares e sedentarismo Infecções (HPV, HBV, HCV, EBV, H. pylori)

6 Fatores envolvidos no desenvolvimento de tumores Auto suficiência na produção de fatores de crescimento Potencial de replicação ilimitado Câncer Capacidade de evasão à resposta imunológica Habilidade para invasão de tecidos e originar metástases

7 Oncogenes e supressores tumorais Oncogenes: Genes que quando sofrem mutação são responsáveis pela transformação maligna de células (~100) A versão celular normal do oncogene é chamada de proto-oncogene Anti-Oncogenes ou Supressores Tumorais: genes que quando mutados causam aparecimento de câncer (~10)

8 Oncogenes e supressores tumorais Proto-oncogenes oncogenes codificam para proteínas que participam em diferentes processos celulares, relacionados à proliferação celular ou à indução de apoptose. Sinalização celular (ligante (g e receptor) Moléculas promotoras de crescimento ou seus receptores Fatores de transcrição Proteínas que controlam o ciclo celular Protéinas que controlam a apoptose Proteínas envolvidas no reparo do DNA

9 Oncovírus vírus associados a tumores humanos Vírus Tipo de tumor Tipo de vírus Epstein Barr Linfoma de Burkitt HPV Câncer cervical DNA Vírus da hepatite B Vírus da hepatite C Carcinoma hepatocelular HTLV Leucemia de célula T RNA HHV 8 Sarcoma de Kaposi

10 Resposta imunológica a tumores

11 Evidências da resposta imunológica anti tumoral Imunização com células tumorais irradiadas Injeção de células do mesmo turmor viáveis Injeção de células de outro turmor viáveis Resposta ao tumor com rejeição e eliminação Sem resposta específica o tumor não é rejeitado

12 Bases moleculares da resposta imunológica anti tumoral Células normais apresentam peptídeos próprios ligadas a moléculas de MHC Célula normal Mutações em proteínas próprias p permitem a ligação de novos peptídeos nas moléculas de MHC Mutações em proteínas próprias p criam um novo epítopo para o reconhecimento dos linfócitos T Célula tumoral Célula tumoral

13 Bases moleculares da resposta imunológica anti tumoral Células normais apresentam peptídeos próprios ligadas a moléculas de MHC Célula normal Reativação de genes germinativos em uma célula tumoral que não é expresso em células diferenciadas leva a apresentação de novos antígenos para o sistema imunológico Expressão aumentada de proteínas próprias por células tumorais mudam a densidade dos antígenos apresentados, permitindo o reconhecimento por linfócitos T Célula tumoral Célula tumoral

14 Componentes do sistema imunológico Células: Células dendríticas Linfócitos T CD4 + Linfócitos TCD8 + Células NK e NKT Células regulatórias Fatores solúveis: Citocinas Quimiocinas Anticorpos ROIs, COX 2, etc.

15 Maturação células dendríticas Célula dendrítica imatura IDC Célula dendrítica madura mdc DC SIGN ICAM 1 MHC II MHC I B7.2 MHC II CCR1 2 6 DEC205 CCR7 LFA 1 Receptor manose TLRs CR4 B7.1 MHC I LFA 1 ICAM 1 Captura e processamento de Ags Apresentação de Ags

16 Atração por quimiocinas constitutivas Quimiocinas Inflamatórias Célula apoptótica Maturação DC:

17 Apresentação do antígeno: screening T específica Quimiocinas Órgão Linfóide Secundário

18 Atração por quimiocinas inflamatórias Produção de Citocinas Apresentação do Antígeno Órgão Linfóide Secundário Ativação das células T específicas Coestimulação

19 Estímulo Inflamatório: PGD, LK IL 1, TNF Produção de Citocinas: ativação de M, CTL, Linf. B., NK Destruição das Destruição das células tumorais Quimiocinas Inflamatórias

20 Ativação das células CD8 + Reconhecimento de antígeno acoplados a MHC classe I (antígenos intracelulares ou apresentação cruzada) Células naïve necessitam de ativação por células dendríticas Produção de grânulos somente após ativação

21 Mecanismos de ação dos linfócitos T CD8 + Produção de citocinas Tc1 e Tc2 Mecanismos citotóxicos: Independente de grânulos (CD95-CD95L) Dependente de grânulos

22 Células NK - Célula de origem linfóide - Resposta citotóxica - Importância na resposta imunológica contra infecções virais e células tumorais

23 Ativação de linfócitos TCD8 + / NK CD8 MHC I TCR Célula dendrítica Granzima B Granulisina Granzima A Perforina + KIR + NKG2D + +

24 Ativação de células NK Receptores estimulatórios ligantes Receptores inibítórios ligantes NKG2D MICA/MICB e ULBPs + - KIRs MHC I Aumento da expressão de ligantes para receptores estimulatórios Diminuição de ligantes para receptores inibitórios

25 Mecanismos de evasão tumoral da resposta imunológica

26 Mecanismos de evasão de tumores Baixa imunogenicidade Sem expressão de peptídeo:mhc Sem expressão de moléculas l de adesão Sem expressão de moléculas coestimulatórias Tumor reconhecido como antígeno próprio Antígenos tumorais processados e apresentados por APC na ausência de coestimulação leva a tolerização dos linfócitos T Modulação antigênica Anticorpos contra antígenos tumorais de superfície podem induzir endocitose e degradação do antígeno. Seleção imunológica de variantes antigênicas

27 Mecanismos de evasão de tumores Indução de supressão pelo tumor Fatores com o TGF- secretado por células tumorais inibem diretamente as células T Indução de sítio privilegiado pelo tumor Fatores secretados pelo tumor criam uma barreira física contra o sistema imunológico

28 Produtos de tumores - mecanismos de ação Característica Fatores envolvidos Efeitos no SI Auto suficiência em fatores de crescimento Insensibilidade a fatores inibidores de crescimento Evasão de apoptose IL 4 IL 6 IL 10 Resistênciaa i TGF BCL 2 MUC1 Diferenciação para Th2 Inibe resposta inflamatória Supressão, diferenciação para Th2 Inibe apresentação de Ags Inibe proliferação de linfo T Inibe citotoxicicidade Ativa Treg Ag tumoral Ag tumoral, inibe DC Survivina Promove apoptose T Ag tumoral Redução de ativação de Reduz a imunogenicidade de caspases tomores o

29 Produtos de tumores - mecanismos de ação Característica Fatores envolvidos Efeitos no SI Potencial de replicação ilimitado Angiogênese sustentada Invasão de tecidos e metástase Mutação de p53 TERT COX2 VEGF Expressão reduzida de NECL2 Tráfego alterado de lisossomos MMPs Antígeno tumoral Antígeno tumoral Diferenciação de Th2 Inibe citotoxicidade Inibe ativação de T Inibe ativação de NF Bem DC Inibe citotoxicidade Inibe produção de IFN Aumenta imunogenicidade Induz ativação de TGF

30 Estratégias para modulação da resposta imunológica a tumores

31 Vacinas de células dendríticas DC imatura Lisado de célula tumoral Células apoptóticas Proteína recombinante RNA Estímulo para maturação DC madura Monócito ou precursor CD34 + Aferese Paciente Proteína RNA

32 Transferência de linfócitos tumor-específicos Teste para alta produção de IFN- Expansão com estímulo de IL-2 e anti-cd3 Cultura de TILs na presença de IL-2 Transferência de linfócitos anti-tumorais Retirada do tumor Quimioterapia não- mieloablativa antes da transferência TIL = Linfócitos infiltrados no tumor

33

34 Estratégias para imunomodulação da RI a tumores Tumor TERAPIA CONVENCIONAL Remoção cirúrgica Radioterapia Quimioterapia Terapia anti angiogênica NOVOS MÉTODOS DE IMUNOTERAPIA Alvo em Treg Depleção (anti CD25) Bloqueio de tráfego Bloqueio de sinalização (FOXP 3) Alvo em moléculas supressoras: Bloqueio de moléculas em APCs Bloqueio de moléculas em células T Bloqueio de moléculas solúveis IMUNOTERAPIA CONVENCIONAL Ags associados a tumores Vacinação com APCs Transfusão de células T Administração de citocinas Combinação de Terapias