Câncer de Mama IZABELLA SERAPHIM PITANGA. Princípios Básicos História Natural Epidemiologia. Mastologista do Núcleo da Mama

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1 Câncer de Mama Princípios Básicos História Natural Epidemiologia IZABELLA SERAPHIM PITANGA Mastologista do Núcleo da Mama

2 O QUE É CÂNCER? Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do corpo.

3 Célula: O QUE É CÂNCER?

4 Diferenciação celular: O QUE É CÂNCER?

5 DNA: O QUE É CÂNCER?

6 Duplicação celular: O QUE É CÂNCER?

7 O ser humano possui 46 cromossomos, sendo 44 autossomos e 2 sexuais. Autossomos = determinam as características gerais; Sexuais = O QUE É CÂNCER? Determina o sexo do indivíduo ( XX =Mulher; XY = Homem). A R! Cariótipo de um homem Crom ossom os H om ólogos

8 O QUE É CÂNCER? Neoplasia (neo = novo + plasia = formação) é o termo que designa alterações celulares que acarretam um crescimento exagerado destas células, ou seja, proliferação celular anormal, sem controle, autônoma, na qual reduzem ou perdem a capacidade de se diferenciar, em consequência de mudanças nos genes que regulam o crescimento e a diferenciação celulares. A neoplasia pode ser maligna ou benigna. Neoplasia maligna: Massa de células que se dividem rapidamente e tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, com capacidade de se disseminar à distância. Neoplasia benigna: Massa localizada de células que se multiplicam vagarosamente e se assemelham ao seu tecido original, não perdendo a identidade ou função raramente constituindo um risco de vida.

9 CARACTERÍSTICAS DA CÉLULA NEOPLÁSICA MALIGNA: IMORTALIDADE (Crescimento indefinido) TRANSFORMAÇÃO (Incapacidade de responder aos mecanismos de controle do crescimento) CAPACIDADE DE METASTATIZAR (Originar colônias de células neoplásicas à distância)

10 História Natural do Câncer de Mama Conceitos: História Natural: Evolução de uma doença sem a intervenção dos médicos. Prognóstico: Evolução de uma doença diante de determinado tratamento.

11 História Natural do Câncer de Mama Período clínico Período pré-clínico Tempo Zero: Momento em que aparece a primeira manifestação da doença (Primeira célula maligna no ducto mamário) Lead Time ou Tempo Ganho Intervalo entre um diagnóstico feito por rastreamento e o momento em que a doença seria detectada clinicamente

12 História Natural do Câncer de Mama Mecanismo da Carcinogênese Mecanismo complexo, com múltiplas etapas, desencadeado pela perda do equilíbrio entre oncogenes e genes supressores / alteração no controle da proliferação celular/multiplicação anormal de uma célula, que transmite esta capacidade reprodutora alterada às suas células-filhas e, assim, sucessivamente.

13 História Natural do Câncer de Mama Mecanismo da Carcinogênese Mamária CÂNCER DE ORIGEM GENÉTICA HEREDITÁRIO OU ESPORÁDICO ALTERAÇÕES GENÉTICAS, HORMÔNIOS, ENZIMAS, FATORES DE CRESCIMENTO EPITÉLIO NORMAL HIPERPLASIA TÍPICA HIPERPLASIA ATÍPICA CA IN SITU CA INVASOR GENES SUPRESSORES, GESTAÇÕES, IMUNOCOMPETÊNCIA

14 História Natural do Câncer de Mama Mecanismo da Carcinogênese Mamária HIPERPLASIA EPITELIAL: PROLIFERAÇÃO EPITELIAL DETERMINANDO MAIS DE 4 CAMADAS DE REVESTIMENTO DO EPITÉLIO DUCTAL. HIPERPLASIA TÍPICA: MULTIPLICAÇÃO DAS CAMADAS EPITELIAIS COM PRESERVAÇÃO DA ESTRUTURA LOBULAR HIPERPLASIA ATÍPICA: MULTIPLICAÇÃO DAS CAMADAS EPITELIAIS COM DESORGANIZAÇÃO LOCAL TECIDUAL DUPONT E PAGE SEGMENTO (17 ANOS) DE PACIENTES SUBMETIDOS A BIÓPSIA DE MAMA COM LAUDOS AP = LESÕES HIPERPLÁSICAS: RR DE CÂNCER = 9,0 EM PACIENTES COM HIPERPLASIA ATÍPICA + HISTÓRIA FAMILIAR POSITIVA (PARENTE DE PRIMEIRO GRAU) O RISCO AFETA AS DUAS MAMAS (EM 50% DOS CASOS A OCORRÊNCIA DO CÂNCER É NA MAMA CONTRA-LATERAL) HIPERPLASIA = MARCADOR DE ALTO RISCO

15 História Natural do Câncer de Mama Mecanismo da Carcinogênese Mamária EVOLUÇÃO DO CA IN SITU PARA CA INVASOR: PAGET et al: 28% DOS CASOS, INTERVALO MÉDIO DE 6,1 ANOS ROSEN et al: 53%

16 História Natural do Câncer de Mama Mecanismo da Carcinogênese Mamária FASES DA CARCINOGÊNESE (Franks): I.INICIAÇÃO II.PROMOÇÃO III.PROGRESSÃO

17 História Natural do Câncer de Mama FASE DE INICIAÇÃO: Agentes carcinogênicos São agentes capazes de aumentar a possibilidade do aparecimento de células tumorais: erros da duplicação gênica, agentes químicos, vírus, radiação.

18 Definição de Proto-Oncogenes e Oncogenes Proto-oncogenes são genes normais responsáveis pela codificação de proteínas que intervêm na proliferação e diferenciação celulares e que, sofrendo mutações se transformam em oncogenes responsáveis pela conversão das células normais em células cancerosas

19 Mecanismos de Ativação dos Proto-Oncogenes Os três mecanismos genéticos responsáveis pela transformação dos protooncogenes em oncogenes são: Mutações (mutações pontuais, deleções). Amplificação de genes Rearranjo de cromossomas (translocações) In Cancer medicine, 2003.

20 Mecanismos de Ativação dos Proto-Oncogenes Oncogenes em tumores humanos Geoffrey M. Cooper, 2000.

21 Mecanismos de Ativação dos Proto-Oncogenes Mutações - Alterações estruturais na sequência de um gene. Podem ser de dois tipos: mutações pontuais ou deleções. Mutações pontuais Substituição de um único codão que leva à substituição de um único aminoácido no produto do oncogene, provocando atividade descontrolada das proteínas oncogénicas. Geoffrey M. Cooper, 2000.

22 Mecanismos de Ativação dos Proto-Oncogenes Deleções Consiste no corte de determinadas sequências de um gene, sendo mais comum nos oncogenes retrovirais. Geoffrey M. Cooper, 2000.

23 Mecanismos de Ativação dos Proto-Oncogenes Amplificação de um determinado gene Consiste na elevada expressão de um gene. Se este for um oncogene pode levar ao rápido desenvolvimento de um tumor. In Molecular Biology of the Cell, 2002.

24 Mecanismos de Ativação dos Proto-Oncogenes Rearranjo de Cromossomas Ocorre principalmente por translocações que podem originar novas sequências reguladoras ou criação de um gene fusão que induz a formação de uma proteína fusão. Geoffrey M. Cooper, 2000.

25 Atuação dos Oncogenes: Atuação dos Oncogenes Proliferação celular incontrolada Inibição da diferenciação celular Falha da apoptose

26 Etiologia do Câncer

27 História Natural do Câncer de Mama FASE DE INICIAÇÃO: Genes supressores, atuando em sentido oposto: BRCA 1: -Localizado no braço longo do cromossomo 17 (17q). -80 a 90% dos casos de câncer de mama familiar (5 a 10 % de todos os casos de câncer da mama). -1 para cada 200 mulheres. -80 a 90 % de desenvolver câncer de mama ao longo da vida -40 a 60 % de desenvolver câncer de ovário ao longo da vida; -65% de chance de desenvolver um segundo câncer caso viva até os 70 anos.

28 História Natural do Câncer de Mama FASE DE INICIAÇÃO: Genes supressores, atuando em sentido oposto: BRCA 1: A paciente nasce com uma mutação em um dos alelos do cromossomo 17, podendo ocorrer durante a vida a perda da heterozigose no alelo correspondente, o que implicaria na modificação necessária para desencadear a alteração no ciclo celular TEORIA DE KNUDSON.

29 História Natural do Câncer de Mama FASE DE INICIAÇÃO: TEORIA DE KNUDSON: Dois estágios para o determinismo genético da carcinogênese, ou seja, para que uma alteração tumoral maligna se verifique, é necessário que ocorra mutação gênica no mesmo locus de dois cromossomos homólogos. CASOS ESPORÁDICOS: DOIS PROCESSOS MUTAGÊNICOS DISTINTOS CASOS HEREDITÁRIOS: PACIENTE NASCE COM UMA MUTAÇÃO E APENAS MAIS UMA É NECESSÁRIA.

30 História Natural do Câncer de Mama FASE DE INICIAÇÃO/ TEORIA DE KNUDSON:

31 História Natural do Câncer de Mama FASE DE INICIAÇÃO: Genes supressores, atuando em sentido oposto: BRCA 2: -Localizado no braço longo do cromossomo 13 (13q) -85 % de desenvolvimento do câncer de mama ao longo da vida. -Relacionado com câncer de mama precoce e câncer de mama masculino P53: -Localizado no braço curto do cromossomo 17 (17p) -Síntese da fosfoproteína P53 modulador do ciclo celular, bloqueando a divisão celular entre as fases G1 e S e reparando o DNA lesado -Mutações encontradas em 50% dos carcinomas invasores da mama, sejam estes esporádicos ou familiares.

32 História Natural do Câncer de Mama FASE DE PROMOÇÃO: -Fase de reprodução da célula geneticamente alterada -Ação de fatores estimulantes (promotores) ou inibidores -Processo lento: Tempo médio de duplicação de uma célula ca da mama = 120 dias TUMOR 1 mm = 20 divisões celulares/6,5 anos TUMOR 1 cm = 10 9 células / 30 divisões celulares/10 anos

33 Etiologia do Câncer

34 História Natural do Câncer de Mama FASE DE PROMOÇÃO: Fatores promotores: hormônios esteróides, inflamações, fatores de crescimento Fatores inibidores: gravidez e ooforectomia antes dos 25 anos de idade

35 História Natural do Câncer de Mama FASE DE PROMOÇÃO: Hormônios Esteróides atuam na dependência do amadurecimento e da diferenciação da unidade ductolobular mamária Korenman: Janelas de Risco: -Desenvolvimento mamário (dos 10 anos à primeira gestação à termo) -Involução mamária (peri-menopausa)

36 História Natural do Câncer de Mama FASE DE PROMOÇÃO: AGENTE CAUSADOR DO DANO (GEN MODIFICADO) LADRÃO X FATORES AMBIENTAIS (MEIO HORMONAL ADVERSO) JANELA

37 História Natural do Câncer de Mama FASE DE PROMOÇÃO: Progesterona: A proliferação celular influenciada pelo estrógeno é maior quando este estímulo ocorre simultaneamente ao estímulo da progesterona. Pinotti et al: O número de ciclos menstruais ovulatórios guarda relação direta com o RR para câncer de mama. Número de ciclos ovulatórios > 400 RR = 3,3

38 História Natural do Câncer de Mama FASE DE PROMOÇÃO: Fatores de Crescimento: EGF (Epithelial Growth Factor) TGF alfa (Transforming Growth Factor) A presença destes fatores está relacionada com a superexpressão de certos oncogenes, como o c-erb B-2

39 História Natural do Câncer de Mama FASE DE PROMOÇÃO: Fatores de Inibidores: Gestação entre os 15 e 25 anos, principalmente se repetida. Ação dos hormônios placentários: Gonadotrofina coriônica Refratariedade à carcinogênese química em animais Estriol Fração estrogênica desprovida de atividade mitogênica/ocupa receptores hormonais que seriam estimulados pelo estradiol

40 História Natural do Câncer de Mama FASE DE PROMOÇÃO: Fatores de Inibidores: Gestação entre os 15 e 25 anos, principalmente se repetida. Ação dos hormônios placentários: Gonadotrofina coriônica Refratariedade à carcinogênese química em animais Estriol Fração estrogênica desprovida de atividade mitogênica/ocupa receptores hormonais que seriam estimulados pelo estradiol

41 História Natural do Câncer de Mama FASE DE PROGRESSÃO: Fase onde já ocorreu a formação inicial do tumor inicial, na qual se manifestam duas particularidades da célula maligna: capacidade de invasão e de metastazição. Invasão: Ca in situ Ca invasor Células atravessam a membrana basal celular tecido conjuntivo intersticial vasos linfáticos e ou sanguíneos disseminação para outros órgãos (tecidos ósseo, pulmonar e hepático) Atividade enzimática: Cathepsina D Ação proteolótica, liberação de fatores de crescimento local - neoangiogênese

42 História Natural do Câncer de Mama REAÇÃO DO ORGANISMO HOSPEDEIRO Em todas as fases da carcinogênese: Vigilância imunológica: NK (natural killer cells) Subpopulação de células linfóides/ atividade lítica. Biomoduladores tumorais: TGF-beta Estímulo da reação desmoplásica, baseada na proliferação de fibroblastos peritumorais.

43 História Natural do Câncer de Mama FASE DE PROGRESSÃO: ROTAS DE DISSEMINAÇÃO LINFÁTICA: ROTA PARA A AXILA: 97 A 99% DA DRENAGEM DA MAMA ROTA PARA OS GÂNGLIOS MAMÁRIO INTERNOS: 1 A 3% ROTA INTERCOSTAL EXTERNA AOS GÂNGLIOS LINFÁTICOS POSTERIORES

44 Etiologia do Câncer

45 Etiologia do Câncer

46 História Natural do Câncer de Mama Tumores primários possuem múltiplas subpopulações celulares que apresentam um ampla variação de características genéticas, bioquímicas, imunológicas e biológicas Grande variação nas taxas de crescimento e padrão de metástases

47 Epidemiologia Estimativa de casos novos em 2012: Brasil: (27,9%) Bahia: Salvador: 810

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51 Mortalidade por Câncer (UK-US)

52 Obrigada!