Carcinogênese, Biologia Tumoral e Marcadores Tumorais em Câncer de Cabeça e Pescoço

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1 Carcinogênese, Biologia Tumoral e Marcadores Tumorais em Câncer de Cabeça e Pescoço A P R E S E N T A D O R : S E L I N A L D O A M O R I M R E S I D E N T E D E C I R U R G I A D E C A B E Ç A E P E S C O Ç O F O R T A L E Z A C E A R Á M A R Ç O D E

2 Introdução Câncer é uma complexa doença genética derivada do acúmulo de várias alterações genéticas As bases genéticas foram sugeridas pela 1ª vez em 1914 por Theodor Boveri 1960: primeira aberração consistente em câncer em humanos, o cromossomo filadélfia

3 Introdução Protooncogenes Ganhos cromossômicos Amplificação gênica Translocação de cromossomos Mutações pontuais (quando envolvem um gene) Genes supressores Deleções Mutações pontuais

4 Introdução 1º = tumores cutâneos 2º = CEC (quinta neoplasia mais comum) Constitui bom modelo para o estudo da patogênese Relacionados à hábitos (carcinógenos) Fácil acesso anatômico Pode ocorrer no contexto de síndromes hereditárias com suscetibilidade a câncer Progressão através de estágios bem definidos

5 Carcinógenos Tabaco Álcool Radiação HPV Refluxo

6 Suscetibilidade Genética 10% componente hereditário Síndrome de Li-Fraumeni Anemia de Fanconi Síndrome de Bloom Xeroderma pigmentoso

7 Alterações Genéticas Acumulação de 6 a 10 eventos genéticos independentes Perda dos cromossomas 3p, 9p, 17p13 têm sido comumente identificadas e amplificação de 11q13 se mostram evento importante na progressão para CEC Estudos de hibridização e cultura celular

8 Protooncogenes Genes relacionados especificamente com a oncogênese Amplificação do protooncogene Ciclina D1 Relaciona-se a mitógenos extracelulares Controla a progressão da fase GI no ciclo celular Mutação: níveis aumentados de uma proteína normal Correlaciona-se com pior prognóstico¹ 1-Lothaire P e col Molecular markers of head and neck squamous cell carcinoma: signs in need of prospective evaluation Head Neck Mar; 28:

9 Mecanismos Moleculares de Invasão Tumoral e da Metástase Adesão Proteólise Migração Angiogênese

10 Mecanismos Moleculares de Invasão Tumoral e da Metástase Fatores de Ligação Proteinases Inibidores Naturais de Proteinases Fatores de Motilidade Receptor de Laminina Caderinas Integrinas Colagenase Tipo IV Colagenase Intersticial Estromelisinas Ativadores do plasminogênio Inibidores tissulares de metaloproteases Fator de motilidade autócrino Actina Miosina Catepsinas

11 Modelos Moleculares de Progressão Perda 9p Mucosa normal Lesão precursora Perda 3p, 17p Displasia Carcinoma in situ Perda p16 11q, 13q 14q Mutação p53 Modelo genético de Progressão dos tumores De cabeça e pescoço (Califano e col.) Perda 6p 8, 4q Carcionoma Invasivo

12 Campo de Cancerização Uma célula é transformada por um evento genético crítico e começa a migrar por ou repopulacionar a mucosa normal Freqüentemente ocorrem tumores sincrônicos e metacrônicos Relacionado à agressão tecidual com migração celular

13 Marcadores Tumorais São moléculas que sua expressão ou seu nível de expressão está relacionada ao diagnóstico, estágio e prognóstico tumoral Família dos receptores de fatores de crescimento epitelial (EGFR, Her-2/neu, c- erbb3 e c-erbb4) Influenciam invasão tumoral e disseminação metastática Mobilidade celular Regulação das alterações do citoesqueleto Adesão celular Enzimas de degradação da matriz e angiogênese

14 Ciclina D1 Ki67 Marcadores Tumorais É uma proteína expressa nas fases G1, S e G2 do ciclo celular e associam-se com estágios TNM mais avançados Bcl-2 Proteína antiapoptótica Fas/FasL São importantes mediadores da apoptose Há evidência que os níveis séricos de FasL são menores quando há CEC ativo

15 Marcadores Tumorais Supressão tumoral P27 Regula negativamente a fase G1 do Ciclo Sua redução tem sido associada à progressão de lesões pré-cancerosas e pior prognóstico P53 Descoberto no final da década de 70 Hiperexpressão pior prognóstico

16 1-Lothaire P e col Molecular markers of head and neck squamous cell carcinoma: signs in need of prospective evaluation Head Neck Mar; 28: Kim SH e col. Correlations of oral tongue cancer invasion with matrix metalloproteinases and VEGF expression. J Surg Oncol Mar 15; 93 (4): 330 Marcadores Tumorais Angiogênese Evento de primeira necessidade para crescimento tumoral VEGF É o mais importante dos fatores de neovascularização Diversos estudos, a maioria mostrando maior disseminação e pior prognóstico¹ ²

17 Marcadores Tumorais Invasão tumoral e poder de metastização E-caderina Expressão reduzida: associou-se a presença de metástases Integrinas Expressão aberrante: invasão e metástase CD-44 Há perda predominante de certas isoformas na progressão para metástases Metaloproteinases Degradam componentes da matiz como colágeno, fibronectina, laminina, glicoproteínas Gene nm-23 Potencial antimetastático

18 Aplicação clínica Alterações que ocorrem precocimente na patogênese podem significar marcadores de progressão Alterações detectadas nas margens cirúrgicas maiores taxas de recidiva Espera-se grande utilidade tornando possível a construção de protocolos Novas terapêuticas podem ser desenvolvidas Drogas com o intuito de bloquear a neovascularição Angiostatina, endostatina, trombospondina-i Mecanismos ainda incertos³ 3-Cao Y. Tumor angiogenesis and therapy. Biomed Pharmacother octuber

19 Aplicação clínica Em fases mais avançadas de estudo: Cetuximab Anticorpo monoclonal contra o domínio ligante do EGFR Aumenta os efeitos da RT Redução tumoral significativa Melhorou o controle locorregional e diminuiu a mortalidade (4) 4-Bonner JA e col. Radiotherapy plus cetuximab for CEC of the head and Neck. N Engl J Med. 2006

20 Referências Biblliográficas Araujo Filho V.J.F. e Col. Manual do residente de cirurgia de cabeça e pescoço Carvalho, Marcos Brasilino de. Tratado de cirurgia de cabeça e pescoço e otorrinolaringologia São Paulo: Editora Atheneu, Orlando Parise e col. Diagnóstico e Tratamento Câncer de Cabeça e Pescoço São Paulo: Âmbito Editores, 2008

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