HIV como modelo de estudo de retrovírus e patogênese

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1 HIV como modelo de estudo de retrovírus e patogênese Retrovírus e oncogênese. Um pouco de história: 1904: Ellerman and Bang, procurando por bactérias como agentes infecciosos para leucemia em galinhas, encontraram filtrados celulares que transmitem a doença. 1911: Peter Rous (Nobel- 1956) isolou vírus transmissor de sarcoma de galinhas: Rous Sarcoma Virus- RSV O RSV carrega o oncogene src 1

2 Retrovírus e oncogênese. 1970: Howard Temin verifica que replicação do RNA de retrovírus é bloqueada por actinomicina D (inibidor de síntese de RNA a partir de DNA) e propõe a transcrição reversa. David Baltimore isola a proteína responsável pela passagem de RNA em DNA: transcriptase reversa. Ambos receberam o Prêmio Nobel em DNA RNA Proteínas 1980 : Robert Gallo (NIH, USA) isola o vírus em cultura de linfócitos T, relacionado com leucemia humana (mielopatia- parapesis espática) HTLV1 Logo depois isola HTLV2, também associado a leucemia em células T. 1981: GRID: gay related infectious disease doença em comunidade homossexual (New York e São Francisco)- sarcoma de Kaposi em indivíduos jovens (<30 anos). 1984: quase simultaneamente foram isolados os vírus: LAV: Luc Montagnier (Paris, França) HTLV3: Robert Gallo (NIH, USA). Hoje esse lentivírus é conhecido como HIV: Human Immunodeficiency Virus. 2

3 Mas logo depois: o HIV foi totalmente sequenciado. verificou-se que apresenta uma alta variabilidade. 1 a 2% de diferença no genoma de 1 mesmo isolado viral. Por que isso ocorre? a transcriptase reversa pode ter um erro a cada 60 nucleotídeos curiosamente o vírus do Robert Galo é extremamente semelhante ao isolado por Luc Montagnier!!! ou seja: LAV= HTLV= HIV1. Expliquem como isso ocorreu? Assistam E a vida continua PREMIO NOBEL EM 2008, Luc Montagnier em conjunto com Françoise Barré-Sinoussi! 3

4 A alta variabilidade também permite estudos de origem do HIV! De onde surgiu o HIV? SLIM. África a partir dos anos 50 (paciente zero em 1959!). Descoberta do HIV2- diferente do HIV1, menos agressivo! Mas como chegou ao homem? Identificação do SIV na década de 1970!!!!! Chimpanzé!!!-- originando HIV-1 4

5 E sooty mangabey- na origem do HIV-2 Filogenia dos lentivirus! 5

6 E como os vírus poderiam ter passado para o ser humano? Teoria dos Caçadores- hunter theory Science- foram encontrados SIV (detecção imunológica e de ácidos nucleicos) em fezes de duas colônias de chimpanzés nativos do sul de Camarões. Passou para humanos em ~1930. SFV Simian foamy virus em 10% de caçadores daquela região! 6

7 ORAL POLIO THEORY: Vacinas contaminadas? INFECTED NEEDLE THEORY: DISSEMINAÇÃO NA DÉCADA DE '50 (Koprowski's polio vaccine) Grupos de vírus HIV: 7

8 QUANDO? Paciente zero (1959) e os grupos de HIV1 No sul do Camarões e depois Congo, em 1930 (HIV-1) e 1945 (HIV-2) 8

9 Ciclo de replicação de HIV 9

10 Liberando o vírus! Lise celular!!!!! HIV interação GP120- CD4 10

11 GP160= GP120+GP41 1% de caucasianos são mutados em CCR5, e resistentes a infecção a HIV! 11

12 os efeitos do HIV na célula: Descoberta do co-receptor CCR5 AIDS Tecido contaminado! 12

13 macrófagos infectados! Destruindo células T4!!!!! 13

14 A evolução da doença: O retrovírus: 14

15 Ciclo viral Conservação entre retrovírus 15

16 Identificação do SIV na década de 1970!!!!! Transmissão da AIDS relações sexuais homo e heterossexual Drogas injetáveis Transfusão de sangue Mãe- filho (como evitar) 16

17 Imunodeficiência: infecções oportunistas: herpes 6---sarcoma de Kaposi citomegalovírus. tuberculose pneumonias Epidemiologia da AIDS 2004: 40 milhões de infectados!!!!!, sendo cerca de 30 milhões na África! 17

18 FARMACOS- inibidores de transcriptase reversa. 18

19 Processo de replicação de DNA 5'- 3. Síntese pela inserção de um novo dntp Mecanismo de ação de inibidores de transcriptase reversa 19

20 FARMACOS- inibidores de transcriptase reversa. Efeito de AZT na recuperação de um paciente: RMN. Antes do tratamento 6 meses após Tratamento. controle 20

21 FARMACOS- inibidores de protease. FARMACOS- inibidores de protease. 21

22 FARMACOS- inibidores de protease. FARMACOS- inibidores de protease. 22

23 FARMACOS- uso do coquetel. Proposta por David Ho Uso de vários inibidores em conjunto. Qual a idéia? Bloqueio total da replicação! Em geral, hoje se usa um bloqueador de protease e 2 de transcriptase reversa. 23

24 FARMACOS- outros alvos: integrase. Prevenção VACINAS vírus inativados. Vacinas recombinantes- GP120 e GP160? Mistura de peptídeos Vacinas de DNA Eficiência Induzem reação imune Proteção contra HIV no laboratório SÓ! Proteção estimada de 20% Terapia Gênica. Vacinas Terapêuticas. 24

25 Virus da Hepatite B-um vírus a DNA dupla fita com lacunas... 25

26 Estrutura e organização do genoma do Hepadnavirus. Ciclo do vírus da Hepatitereplicação via RNA!!! 26

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