HIV = Luc Montagnier isolou LAV (depois HIV) 1985 = HIV-2 descoberto (Oeste da África) 1981 = Epidemia de infecções oportunistas em

Transcrição

1 HIV 1981 = Epidemia de infecções oportunistas em Homens homossexuais Haitianos Hemofílicos Viciados em Heroína Uma nova síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) foi definida pelo CDC em bases epidemiológicas 1983 = Luc Montagnier isolou LAV (depois HIV) 1983 = Robert Gallo caracterizou HIV = HIV-2 descoberto (Oeste da África)

2

3

4 Estimated number of adults and children newly infected with HIV 2013 North America and Western and Central Europe [ ] Caribbean [ ] Latin America [ ] Middle East & North Africa [ ] Sub-Saharan Africa 1.5 million [1.3 million 1.6 million] Eastern Europe & Central Asia [ ] Asia and the Pacific [ ] Total: 2.1 million [1.9 million 2.4 million]

5 HIV - Epidemiologia milhões de pessoas vivendo com HIV 10% são crianças 2,0 milhões de novos casos/ano ~ 500 a 700 casos/dia somente em crianças > 25 milhões de óbitos acumulados 1,5 milhões de óbitos por ano 75% desses óbitos na África

6 HIV - Epidemiologia Número de novos casos por ano

7

8

9 HIV prevalence (%) HIV Prevalência entre grávidas na Botswana Age Groups Source: Ministry of Health, Botswana

10

11 HIV - Epidemiologia Expectativa de Vida ao Nascer - África Fonte: WHO 1998

12

13

14 HIV - Origem

15

16

17 HIV Evolução

18

19

20 HIV - Estrutura

21 HIV - Ciclo trna pro trna lys

22 HIV - Entrada

23 HIV - Genoma

24 HIV Início da transcrição 50 a 100 cópias

25 Transcrição Reversa RNA-dependent DNA polymerase + RNase H pbs = primer binding site (trna primer da síntese de DNA-) ppt = poly-purine trait (primer para síntese de DNA+)

26 Transcrição Reversa (cont.)

27

28 Recombinação

29 HIV - Integração

30 HIV - Genoma

31 Tat Pro-virus Tat aumenta processividade da transcrição e a estabilidade de mrnas de HIV cerca de 1000 x Tat ativa promotores da expressão de IL-2 e TNF-α = ativação de CD4+

32 Vif: Viral infectivity factor Apobec3G = Apolipoprotein B mrna editing catalitic peptide-3, subtipo G

33 Nef: Negative factor Reduz expressão de CD4 e MHC I Aumenta atividade transcricional de Nf-κb

34 HIV: papel de células dendríticas foliculares

35 Sinapse virológica entre célula dendrítica madura e célula T CD4+

36 HIV - patogênese Apoptose

37 HIV Citopatologia Apoptose Lise por CD8+ Sincícios

38

39 EXAUSTÃO IMUNE CONSEQUENTE À DIVERSIDADE ANTIGÊNICA DE HIV

40 HIV - patogênese

41 HIV - patogênese

42 HIV Principais infecções Oportunistas Pneumonia por Pneumocystis carinii P. carinii no pulmão (coloração por prata) Lesão destrutiva cavitária

43 HIV- Infecções Oportunistas Citomegalovírus Pneumonia Retinite Hepatite Encefalite Adrenalite

44 HIV- Infecções Oportunistas Micobactérias Mycobacterium avium nos pulmões Mycobacterium avium no baço

45 HIV- Infecções Oportunistas Histoplasma capsulatum Histoplasmose disseminada (fígado)

46 HIV - Sistema Nervoso Central

47 Infecção de glia e patogênese neural

48 Indução de câncer x infecção por HIV-1

49 Sarcoma de Kaposi Tumor de pequenos vasos causado pelo herpes virus humano-8 (HHV-8)

50 HIV - Diagnóstico Laboratorial Teste Sorologia ELISA Western blot RNA (RT-PCR) Isolamento viral Sequenciamento de DNA Propósito triagem confirmação detecção e seguimento pesquisa genotipagem e determinação de resistência a HAART

51 HIV: Diagnóstico Localização das Proteínas do HIV

52 Inibidor de entrada: - MAb anti-cd4 (alteração conformacional): TNX Inibidor de CCR5 (HIV R5trópicos): ex: maraviroc (fase III) e vicriviroc (fase II) - Fusão: Enfuvirtide Inibidores de Integrase: ex: raltegravir (fase III) e elvitegravir (fase II) Inibidores de Protease: ex: saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir Inibidores de RT: - Análogos de nucleotídeos: ex: AZT, ddc, ddi, d4t, 3TC - Não-análogos de nucleotídeos: ex: nevirapina,delarvidina

53 Há necessidade de novos antiretrovirais? Resistência Resistência primária em 5% - 15% dos pacientes Resistências múltiplas em alta proporção dos pacientes multi-tratados Toxicidade/tolerabilidade das drogas existentes Efeitos cardiovasculares, lipodistrofia, lipoatrofia, dislipidemias, resistência a insulina Outras: hematológicas, renais, CNS, gastrointestinal Custo Necessidade de tratamento perene

54 Observações sobre TAR Quanto mais tardia, menor a reconstituição imunológica Cd4+ normal é ~900/mm 3 mas há um grupo que não atinge mais 500 células depois da terapia, se esta começou tarde Ou seja: a responsividade dos CD4 + é maior se os pacientes forem mais precocemente tratados

55

56 HIV: Impacto de HAART com inibidores de Protease

57 HAART 9,5 milhões de pessoas precisam de HAART Só 42% têm acesso à medicação 45% das gestantes com HIV recebem HAART