04/06/2015. Imunologia dos Transplantes. Bases imunológicas da rejeição do enxerto

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1 Imunologia dos Transplantes Dayse Locateli Transplante: ato de transferir células, tecidos ou órgãos de um lugar para outro. Indivíduo doador Receptor Dificuldades: Técnicas Cirúrgicas Quantidade de doadores Sistema Imune Primeiro transplante bem-sucedido foi em 1954 entre gêmeos idênticos; Indivíduos não-idênticos devem ser utilizadas técnicas para diminuir a resposta imune contra o tecido implantado. Bases imunológicas da rejeição do enxerto Descoberta dos grupos sanguíneos ABO Endotélio vascular também expressa os antígenos dos grupos sanguíneos; Rh é expresso somente nas hemáceas; MHC é expresso em todas as células do corpo. Necessidade de desenvolvimento de medicamentos que reduzam a resposta imunológica para melhor aceitação do enxerto. O grau da resposta imune contra um enxerto depende do tipo de enxerto: Auto-enxerto: transplante de tecido no mesmo indivíduo; Isoenxerto: transferência de tecido entre pacientes geneticamente idênticos (monozigóticos); Aloenxerto: transferência de tecido entre indivíduos diferentes mas da mesma espécie. Xenoenxerto: transplante entre espécies diferentes (do macaco para humano). Auto-enxerto Isoenxerto Especificidade e memória na rejeição Aloenxerto Depende do tecido envolvido: pele, coração e rim; Rejeição de primeiro grupo: Primeira vez que recebe tecido estranho (alonxerto) Entre 3-7 dia pele é revascularizada; Infiltração de linfócitos, monócitos, neutrófilos e outra céls inflamatórias; Processo inflamatório, diminuição da vascularização entre o 7-10 dia, necrose e uma rejeição completa por volta do dia. Xenoenxerto 1

2 Rejeição do segundo grupo: Segundo enxerto do mesmo doador; Rejeição mais rápida ao tecido: 5-6 dias; Antígenos de transplante: Tecidos antigenicamente similares são chamados de histocompatíveis Células T CD4 e T CD8 estão diretamente envolvidas na rejeição dos enxertos Existem muitos antígenos que determinam a histocompatibilidade de um tecido porém os mais importantes na reação de rejeição de enxertos são os do MHC, ou HLA em humanos. Tipagem de tecidos Triagem de céls e tecidos para identificar os antígenos dos tecidos e avaliar a compatibilidade inicial. Inicialmente deve saber o tipo sanguíneo ABO (presentes nas hemáceas). Se tiver sangue diferente ocorre Lise por sistema complemento e por Anticorpos. HLA (MHC) = realizada por teste de microcitoxicidade; Se um doador não for completamente compatível verifica-se o grau de compatibilidade do MHC II = MLR (reação do linfócito misto). Mesmo com HLAs idênticos existe um grau de rejeição: devido aos antígenos de histocompatibilidade secundários (atacados pelos Linf. Thelper e Tcitotóxico), por isso, sempre torna-se necessário o tratamento imunossupressor. 2

3 Mecanismos envolvidos na rejeição do enxerto Resposta imune aos aloantígenos mediada por célula (contra MHC da célula do enxerto); Hipersensibilidade do tipo tardio e citotoxidade mediada por células; Etapas: Sensibilização: linfócitos ativos contra os antígenos do enxerto e se proliferam; Efetora: destruição imune do enxerto (por células e anticorpos). Etapa de sensibilização: TCD4 e TCD8 reconhecem os aloantígenos expressos nas células do enxerto e se proliferam; Aloantígenos: MHC Histocompatibilidade secundária; Células apresentadoras de antígenos processam estas moléculas (MHC do enxerto) e apresentam em suas moléculas de MHC II (antígeno é externo!) para os linfócitos. Algumas células apresentadoras de antígenos do enxerto passam para o hospedeiro e migram para os linfonodos regionais= estimulando linf.t. Grau e tipo de resposta imune depende do tecido a ser transplantado: Olhos e cérebro não tem células de resposta imune nos seus tecidos= facilmente tolerados; Pele: não tem vasos sanguíneos principais, mas conforme estes vasos se restabelecem os linfócitos do hospedeiro são levados para o tecido, encontram o Ag estranho, são levados aos linfonodos regionais, Linfócitos ativados vão até o enxerto e produzem uma resp. imune. Etapa efetora: Hipersensibilidade tipo tardio: Th liberam citocinas que atraem macrófagos ; Citotoxidade mediada por Linf. T citotóxicos; Citocinas: IL-2: proliferação de Linf. Tc; INF- influxo de macrógafos; TNF- : efeito citotóxico direto. TNF-α e TNF- : estimulam as células do enxerto expressarem MHC I e II e assim serem facilmente reconhecidas por linfócitos citotóxicos. Manifestações Clínicas da Rejeição aos enxertos Dependem do tipo de tecido ou órgão e da resposta imune envolvida: 1. Rejeição hiperaguda: O tecido enxertado não se torna vascularizado; Causadas por Anticorpos séricos preexistentes no hospedeiro que são específicos para aloantígenos do enxerto; Formação complexo Ag-Ac; ativação sistema complemento Infiltração de neutrófilos no tecido enxertado ativação SI formação de coágulos impedindo a vescularização do enxerto. 3

4 Anticorpos preexistentes podem estar presentes nas seguintes condições: Mães com muitos filhos: cada gravidez expõem a mãe a tipos diferentes de MHC dos filhos... Várias transfusões de sangue... Quando o paciente receber o enxerto já terá anticorpos prontos contra MHC estranhos. Rejeição hiperaguda = rara! Doença Hospedeiro Versus Enxerto (GVHD): eritemas, diarreia, perda de peso, febre e até a morte. 2. Rejeição Aguda - Cerca de 10 dias após o transplante; - Ativação Linf Th e infiltração de macrófagos e linfócitos; 3. Rejeição Crônica - Meses ou anos após o transplante; - Humoral (por anticorpos e sistema complemento) e por células. Doença Hospedeiro Versus Enxerto (GVHD) Doença Hospedeiro Versus Enxerto (GVHD) Eritema palmar - agudo Hiperpigmentação das plaquetas - crônica Doença Hospedeiro Versus Enxerto (GVHD) Terapia Imunossupressora Não é específica; Atinge células em divisão; Risco para o paciente: câncer hipertensão e doença óssea. Eritemas difusos- hiperaguda 4

5 Inibidores mitóticos: Diminuir a proliferação de linf. T em resposta ao enxerto. IMURAN (azatioprina): antes e após o transplante Ciclofosfamida: alquilante (se intercala no DNA das células em multiplicação). Metotrexano: inibe formação da purina (aminoácidos importantes na formação do DNA). Corticosteróides: Prednisona e dexametasona: antiinflamatórios e inibidores da resposta imune. Impedir episódios de rejeição aguda. Ciclosporina A, FK 506 e rapamicina; Metabólitos fúngicos com propriedades imunossupressoras potentes; Inibição da proliferação de células Th e inibição da expressão das citocinas por Th; Assim, reduzem a atividade de outras populações celulares: linf T citotóxicos, células NK, macrófagos e células B. Utilizadas na sobrevida de enxertos cardíacos, do fígado, rins e medula óssea. Efeito colateral: nefrotoxicidade Terapia imunossupressora específica Irradiação Linfóide Total: Linfócitos são muito sensíveis ao raio-x Antes de receber o enxerto recebe radiações no baço, timo e nos linfonodos; A medula produz novas células que são mais tolerantes ao enxerto. Anticorpos monoclonais somente para: células T ativadas citocinas; Anticorpos não depletores anti-cd4 Transplantes Clínicos Muitos casos o transplante é a única maneira de terapia. Primeiro transplante mil rins 52 mil fígados 42 mil corações 6 mil pulmões 80 mil medula óssea Transplante renal Muitas doenças podem levar a Insuficiência renal crônica diabetes, nefrites, intoxicações... Doadores cadáveres e vivos; Apresenta menor rejeição do que coração e fígado; Poucos órgãos disponíveis e muitos receptores sensibilizados; Pacientes após transplante devem manter a imunossupressão pelo resto da vida. 5

6 Transplante de medula óssea Desde 1980 como terapia para doença hematológicas malignas e não-malignas leucemia, linfoma... Medula é obtida por múltiplas aspirações com seringa e administrada via endovenosa no receptor. Pacientes com leucemia recebem ciclofosfamida e irradiação em todo organismo para destruir as células cancerosas reduz a imunidade para receber a medula nova, porém as células saudáveis do enxerto podem rejeitar o hospedeiro. Paciente pode apresentar reações inflamatórias na pele, trato gastrointestinal e fígado podendo levar a hemorragias insuficiência hepática; Transplante cardíaco Alto risco!!! Paciente deve ser mantido vivo por meios artificiais até a chegada de outro órgão. Coração do doador deve ser armazenado em condições ideais para que quando colocado no doador comece a bater. Desde 1964 na África do Sul Poucos órgãos disponíveis: pacientes com morte cerebral. Transplante pulmonar Tratamento de fibrose cística e insuficiencia aguda pulmonar Transplante hepático Hepatite (viral ou tóxica) Fígado tem capacidade limitada de regeneração e quando esta cessa torna-se necessário o transplante! 1 fígado pode ser dividido e doado para 2 pessoas: uma criança e um adulto. Enxerto de pele Maioria usa Tecidos autólogos Utilizada em pacientes com grandes queimaduras Peles congeladas são colocadas no local afetado mas não crescem no receptor, somente servem como proteção e devem ser substituídas depois de alguns dias. Não se deve utilizar imunossupressão!!! 6

7 Xenotransplantes Entre humanos poucos doadores para muitos receptores. Animais seriam a solução... mas... REJEIÇÃO!!!! Transmissão de doenças Transplantes nos locais imunologicamente privilegiados Não provocam reação de rejeição! Córnea, útero, testículos e cérebro. Ausência de vasos linfáticos não sensibiliza os linfócitos T do receptor alta probabilidade de aceitar o enxerto. Não existe rejeição destes órgãos!!! Quando existe é pela presença de microrganismos (contaminação). Como resposta a uma infecção crônica o organismo cria novos vasos sanguíneos (angiogênese), assim as células defesa conseguem chegar aos microrganismos e acabam atacando também o novo tecido. Segundo o MS, existe no Brasil cerca de 117 instituições cadastradas para realizar transplante de órgãos: Rim (111), Medula óssea (13), Fígado (6), Coração (9) e Pulmão (3). Deste total, 40 estão localizados na Região Sul (PR, SC, RS) dos quais, 20 são Hospitais do Rio Grande do Sul 7

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