IMUNIDADE AOS TUMORES IMUNIDADE AOS TRANSPLANTES

Transcrição

1 IMUNIDADE AOS TUMORES IMUNIDADE AOS TRANSPLANTES

2 IMUNIDADE AOS TUMORES

3 Neoplasias Histórico Classificação : linhagem celular, histomorfologia e comportamento clínicobiológico.

4 Carcinogênese experimental Luz ultravioleta DMBA Radiação ionizante

5 Co-carcinogênese Transformação - imortalidade em cultura de células Iniciação - mutagênese *xeroderma pigmentoso, HPV, Rous sarcoma-virus (v-src) Promoção

6 Oncogenes Howard Temin (1971) : protooncogenes (c-onc) e v-onc Bishop & Varmus - Proto-oncogene Csrc (Rous Sarcoma)

7 Oncogenes : proliferação celular Fatores de crescimento ( GF ) - sis ( PDGF ) Receptores de GF - fms (CSF-1) ; erbb (EGF); neu ( EGF - receptor)

8 Signal trnsducers - src ; Haras ; N-ras; K-ras Fatores de transcrição - jun; fos ; myc

9 Oncogenes : proliferação celular (supressores) RB - retinoblastoma p53 - Ca cólon, Ca pulmonar DCC - Ca cólon NF1 - Neurofibromatose

10 Oncogenes e apoptose bcl-2 - gene anti-apoptose vírus Epstein -Barr (EBV)

11 Apoptose Controle da vida média das cels. Neutrófilo: 5 X 10 5 (circulação) - vida média = 1 dia Apoptose das cels. Progenitoras Descontrole da apoptose: neoplasias hematopoiéticas

12 Apoptose: gene-regulation Gene bcl-2 - inibe apoptose ativação de linf. B e linf. T: receptores para citocinas e proteína Bcl-2 = apoptose faz/apo-1 - induz apoptose

13 Proto-oncogenes Oncogenes

14 Oncogenes virais Proto-oncogenes Transformação Vírus, radiação mutagênicos, DMBA Oncogenes cels Amplificação Translocação

15 Carcinoma de cólon Epitélio Adenoma APC DCC K-ras p53 Hiperplasia Carcinoma

16 Ag TUMORAIS TSTA: tumor - specific transplantation Ag TATAs: tumor-associated transplantion Ag

17 Baixa imunogenicidade T CD8 CD28 LFA-1 TCR

18 Endocitose e degradação do Ag

19 Supressão tumor-induzida TGF-β

20 TATAs e TSTAs Ag oncofetais : α fetoproteína (AFP) ; Ag carcinoembrionário (CEA), MAGE-1 - Melan A - MART- 1 Proteínas oncogênicas: Neu (Ca mama) Proto-oncogene TSTA: ras (Ca próstata)

21 Tumor resposta imune CTL s MHC I Fc NK Ac sup. Tumoral (ADCC) Ex: Síndrome Chediak-Higashi MØ ativados

22 Morte MHC I Cel. tumoral

23 Mediadores da atividade citotóxica O 2 -, OH, O 2, H 2 O 2, HOCl NO, N O 2, HN O 2 TNF-α, lisozima, enzimas hidrolíticas

24 MØ ativado MHC I NO O 2 Receptor TNF-α MHC II TNF-α

25 IMUNOTERAPIA x CÂNCER Transfecção : genes B7 e GM-CSF Citocina-terapia : IFNs, TNFs Anticorpos monoclonais Adjuvantes: BCG Vacina: cels. tumorais irradiadas BCG

26 IMUNOTERAPIA - IFN IFN-α - leucemias, linfomas, mieloma, Kaposi, mama. IFN-α - MHC I IFN-γ - MHC I e II, NK, MØ, T C

27 IMUNOTERAPIA - TNF TNF-α e TNF-β - necrose angiogênese Efeitos colaterais Caquexia

28 Ac monoclonal NK Ac Tumor

29 IMUNOTOXINA Toxina Ac Tumor

30 AC quimioterapia radioterapia

31 Ag tumorais: reconhecimento via linfócito T Transplante Nude Normal A Normal B Crescimento

32 Imunização: TSTA - T CD8 A Tumor irradiado A a B

33 IMUNIDADE AOS TRANSPLANTES

34 Classificação Auto-enxerto Isoenxerto - gêmeos idênticos, camundongos singênicos Aloenxerto - espécie = Xenoenxerto - espécie

35 Rejeição - Linfócito T Medawar - II guerra mundial, 1945 paper (experimental) CD4 + e CD8 + Especificidade e memória

36 Aloenxerto 6 dias 10 dias

37 Rejeição MHC e Ag H menores Histocompatível e histoincompatível

38 Ag H menores - peptídeos MHC I Autoproteína

39 Rejeição hiperaguda Endotélio enxerto branco

40 Receptor singênico MHC a MHC a Sobrevivência

41 Receptor alogênico MHC a MHC b 11 a 15 dias 1º conjunto de rejeição

42 Receptor alogênico MHC a MHC b 6 a 8 dias 2º conjunto de rejeição

43 Transferência adotiva Linf. T nude Rejeição

44 Prova cruzada Tipagem HLA

45 Terapia imunossupressora Azatioprina - anti-mitótico Ciclofosfamida - anti-mitótico CsA e Rapamicina -corticosteróides Ac monoclonais - anti-cd3; anti- ILsR; anti ICAM-1, anti-lfa-1

46 Microquimerismo Indução da tolerância - corticosteróide Transplante renal - descontinuidade da terapia imunossupressora

47 Xenotransplante primatas e porco Perigo: xenozoonoses Animais transgênicos: expressão de DAF (prevenção da ativação de C3 e C5)