Imunologia do câncer. Aarestrup, F.M.

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1 Imunologia do câncer

2 Impacto da imunologia na cancerologia Biologia tumoral Diagnóstico : imuno-histoquímica Tratamento : imunoterapia

3 Mecanismos da resposta imunológica contra o câncer Quais as células envolvidas? Existe vigilância imunológica contra tumores? Existem antígenos tumorais?

4 Erlich (1909) Hospedeiro desenvolve resposta imunológica contra células tumorais malignas

5 Srivatava PK & OLD L J (1988) Individually distinct transplantation antigens of chemically induced mouse tumors Immunology Today 9: 78

6 Boon T & Van der Bruggen P (1996) Human tumor antigens recognized by T lymphocytes Journal Experimental Medicine 183:725

7 Novelino L, Castelli C, Parmiani G (2005) A listing of human tumor antigens recognized by T-lymphocytes Cancer Immunology Immunotherapy 54: 187

8

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10 Ag TUMORAIS TAAs: tumor-associated Ag e epítopos self ou mutados MARCADORES TUMORAIS Vigilância imunológica dos tumores Diagnóstico e prognóstico Perspectivas para imunoterapia

11 Ag tumorais: reconhecimento via linfócito T Transplante Nude Normal A Normal B Crescimento

12 Tumor resposta imunológica NK Ac sup. Tumoral (ADCC) Linf T CD8+ MHC I MØ ativados

13 Resposta inata Natural Killer Cells (NK) Céls. Tumorais MHC I : NK Receptor NKG2D reconhecimento de Ag s tumorais específicos

14 Linfócito T CD8+ Morte MHC I Célula tumoral

15 Linfócito T CD4+ Balanço Th1 e Th2 Th1 - IFNγ e IL-2- imunidade celular Th2 - IL-4 e IL-10 imunidade humoral Câncer e imunodeficiência Th2 Stress pré-operatório - Th2

16 MØ ativado ( Tumor associated macrophages TAMs) TAM M1 citotoxicidade tumoral : óxido nítrico (NO) TAM M2 - angiogênese tumoral : TGFβ, TNF-α, MMP-9 e VEGF

17 TAM M1 MHC I NO O 2 MHC II TNF-α Receptor TNF-α

18 Mediadores da atividade citotóxica O 2 -, OH, O 2, H 2 O 2, HOCl NO, N O 2, HN O 2 TNF-α, lisozima, enzimas hidrolíticas, metaloproteinases (MMPs)

19 Resposta inflamatória e câncer Relação com marcadores tumorais e prognóstico Invasão e metástases Metaloproteinases (MMP9) Expressão de Cox 2

20 METÁSTASES Metaloproteinases (MMP 9) CLONES HETEROGÊNEOS DE CÉLULAS TUMORAIS MALIGNAS Não antigênicos Invasivos Crescimento autônomo Metastáticos

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27 Como as células malignas escapam da resposta imunológica

28 Pawlec (2004) Tumor escape from the immune response Cancer Immunology Immunotherapy 53:843

29

30 Gershon RK & Kondo K (1970) Cell interactions in the induction of tolerance: the role of thymic lmphocytes Immunology 18: 723 Linfócito T supressor (Ts)

31 Treg cells N Treg cells _ CD4+ CD25+ i Treg cells _ CD4+ CD25- Autoimunidade, transplante, infecção e imunidade tumoral

32 Treg cells e imunidade tumoral Imunidade tumoral e self tolerance TAAS apresentam como self Ag Supressão da resposta imunológica antitumoral

33 i Treg cells IL 10 TGF β

34

35 Supressão tumor-induzida TGF-β

36 Baixa imunogenicidade T CD8 CD28 LFA-1 TCR

37 Endocitose e degradação do Ag

38 Diagnóstico e prognóstico do câncer

39 Marcadores tumorais em Imuno-histoquímica Diagnóstico da neoplasia: vimentina, citoqueratinas, PSA Linhagem tumoral Diagnóstico em tumores metastáticos e indiferenciados

40

41 Marcadores tumorais em Imuno-histoquímica Prognóstico Ki 67 índice mitótico, diferenciação celular Receptores hormonais ER, PGR ( Ca Mama) Her-2 \ neu

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45 IMUNOTERAPIA x CÂNCER Citocina-terapia : IFN, TNF Anticorpos monoclonais Adjuvantes: BCG Vacina: cels. tumorais irradiadas BCG

46 IMUNOTERAPIA - IFN IFN-α - leucemias, linfomas, mieloma, Kaposi, mama. IFN-α - MHC I IFN-γ - MHC I e II, NK, MØ, T C

47 Imunização: TAAs - T CD8 A Tumor irradiado A a B

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49 Ac monoclonal NK Ac Tumor

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52 AC quimioterapia \ radioterapia

53 IMUNOTOXINA Toxina Ac Tumor

54 Tumor associated macrophages - TAMs - Nova possibilidade imunoterápica

55 TAM M1 citotoxicidade tumoral: óxido nítrico (NO) TAM M2 - angiogênese tumoral: TGFβ, TNF-α, MMP-9 e VEGF

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58 Imunoterapia Balanço - Th1 X Th2 Imunonutrição - Prevenção e tratamento

59 Nutrientes imunomoduladores Zinco Omega 3 Probióticos Arginina e glutamina

60 Zinco Deficiência linfopenia (Linf T e Linf B) MMPs Prevenção e tratamento de pacientes com deficiência de Zn

61 Polifenóis Antioxidante, antimutagênico e antiinflamatório Inibe angiogênese - IL 8

62 Omega 3 Antagonista do ácido aracdônico Anti-inflamatória (TNF-α)

63 Pré-bióticos Pró-bióticos Simbióticos

64 MUITO OBRIGADO!

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