Imunidade a Tumores. Prof Vanessa Carregaro Departamento de Bioquímica e Imunologia FMRP-USP

Transcrição

1 Imunidade a Tumores Prof Vanessa Carregaro Departamento de Bioquímica e Imunologia FMRP-USP Ribeirão Preto Abril, 2018

2 Câncer Hipócrates, por volta do ano 400 a.c Câncer: As veias que irradiam a partir de alguns tumores de mama assemelham-se com as pernas de um caranguejo. Ele deu à moléstia o nome de karkinoma (carcinoma), palavra grega que também significa caranguejo, e a mesma associação chegou ao latim.

3 Fases da carcinogênese: 1- Fase de Inicialização; 2- Fase de Promoção; 3- Fase de Progressão; Carcinogênese

4 Imunovigilância

5 Imunovigilância

6 Resposta Imunológica aos Tumores Teoria da Vigilância Imunológica de Burnet: Clones mutantes são destruídos antes que virem neoplasias

7 Teoria da Vigilância Imunológica de Burnet: Aumento da susceptibilidade de carcinogênese em animais neonatos e idosos (imunocomprometidos); Aumento da carcinogênese em animais imunossuprimidos (timectomia) Diminuição da carcinogênese com o uso de imunoestimulantes Conclui-se que esses tumores são intensamente imunogênicos

8 Tumores induzem respostas imunológicas específicas Transferência de TCD8 A

9 Antigenicidade Tumoral (Tumor-associated antigens -TAAs)

10 Características Gerais da Imunidade Tumoral 1- Tumores expressam antígenos; Podem ser reconhecidos pelo sistema imune; O Sistema imune, quando estimulado, pode efetivamente matar o tumor; 2- Frequentemente falha em prevenir o crescimento tumoral; - Fracamente imunogênicos: semelhanças com células normais - Crescimento e disseminação rápida do tumor impede a geração de uma resposta imune eficaz - Evasão do tumor à células do Sistema Imune

11 Imunovigilância vs Imunoedição

12 Os 3 E s da Resposta Imune Tumoral: Eliminação, Equilíbrio e Escape

13 Fatores imunes que afetam o desenvolvimento tumoral J Clin Invest. 2007; 117(5):

14 Imunidade inata e adaptativa contra tumores Nature Reviews Cancer 2, (November 2002)

15 Função efetora das NK para eliminar células tumorais Nature Reviews Cancer 2, (November 2002)

16 Função efetora das NK para eliminar células tumorais Nature Reviews Cancer 2, (November 2002)

17 Função efetora das NK para eliminar células tumorais Nature Reviews Cancer 2, (November 2002)

18 Indução de Respostas de Células T a Tumores

19 Resposta Imune Humoral contra o tumor

20 Anticorpos favorecendo atuação de células NK contra o tumor (ADCC)

21 Mecanismos de Escape Tumoral

22 Resposta imune pode falhar em prevenir o crescimento tumoral Células tumorais são derivadas das células do hospedeiro pouco imunogênicas; O tumor cresce e se espalha rapidamente; Muitos tumores possuem mecanismos especializados de evasão da resposta imune do hospedeiro.

23 Mecanismos de Escape Tumoral

24 Células T reguladoras favorecendo o crescimento tumoral

25 Células T reguladoras favorecendo o crescimento tumoral Nature Immunology 6, (2006)

26 Expressão de CTLA-4 Inibe a Resposta Imune ao Tumor Nature 480, December 2011

27 Indução de moléculas inibidoras por células tumorais: CTLA-4, PDL1, IDO e Arginase Immunit, Vol 27, Issue 2, 24 August 2007, Pages

28 IDC Invasive Ductal Carcinoma of the Breast CD4 FOXP3 IL-17

29 Progressão do Tumor: Indução de Necrose de Células Tumorais TAM Macrófago associado ao tumor Nature Reviews Immunology 5, , October 2005

30 Células inflamatórias colaborando com o crescimento tumoral Nature Reviews Immunology 5, , October 2005

31 IL-17A expression predicts clinical outcome in human invasive breast cancer IL-17 hi IL-17 lo IL-17 hi : 71 up regulated 168 down regulated Benevides et al, Cancer Research 2015

32 IL-17 é altamente expressa em Carcinoma de Mama Ductal Invasivo (IDC) Benevides et al, Cancer Research 2015

33 Características clínicas dos pacientes Benevides et al, Cancer Research 2015

34 IL-17 neutralization prevents tumor growth Benevides et al, Cancer Research 2015

35 IL-17 controls neutrophil recruitment to secondary sites affected by the tumor Benevides, L. et al., Cancer Research, in press

36 IL-17 controls neutrophil recruitment in tumor microenviroment IgG ctrl anti-il-17 Benevides, L. et al., Cancer Research, in press

37 Presence of neutrophils in metastatic mammary tumors Benevides, L. et al., Cancer Research, in press

38 Pro-tumorigenic neutrophils Mantovani, A. et al., 2011

39 Expression of markers of pro-tumorigenic neutrophils CD11b + MHCII - Ly6G + F4/80 - Benevides, L. et al., Cancer Research, in press

40 Depletion of neutrophils control metastatic mammary tumor growth Benevides, L. et al., Cancer Research, in press

41 Imunoterapia para Tumores

42 Imunoterapia para Tumores Vacinação com Antígenos Tumorais, Tratamento com citocinas e coestimuladores, Bloqueio das Vias Inibidoras Estimulação Inespecífica do Sistema Imunológico Imunoterapia Passiva Terapia Celular Adotiva Terapia com Anticorpos Antitumorais Novas Terapias: Antiangiogênica

43 1-Vacinação com Antígenos Tumorais Proteínas Tumorais Fusionadas em DC

44 1-Vacinação com Antígenos Tumorais Transfecção de DCs com Plasmídeo Expressando Antígeno Tumoral

45 2- Aumento da Imunogenicidade por Citocinas e Coestimuladores

46 3- Bloqueio das Vias Inibidoras Ipilimumab National Cancer Institute. June 12, 2012 Volume 9 / Number 12

47 3- Bloqueio das Vias Inibidoras Nature Medicine, Vol 9, Issue 3, March 2003

48 4- Estimulação Inespecífica do Sistema Imune - BCG Nature Review Immunology, Vol 3, August 2003

49 5- Imunoterapia Passiva Transferência Adotiva de Células

50 5- Imunoterapia Passiva Anticorpos Monoclonais Nature Medicine, Vol 9, Issue 3, March 2003

51 Novas Terapias: Anti-angiogênica

52 Inibição da vascularização do tumor

53 Bibliografia Abbas 8ª edição: Cap 18 pgs Janeway 8ª edição Cap 16 pgs