Universidade de São Paulo Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Laboratório de Virologia Molecular

Transcrição

1 Universidade de São Paulo Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Laboratório de Virologia Molecular Imunoterapias Professor Célio Lopes MSc. Taline Monteiro Klein Aula ministrada ao curso de Medicina 2º ano Ribeirão Preto, 16 de abril de 2018

2 Cronograma da aula Introdução Tipos de imunoterapia Anticorpos monoclonais (mabs) Inibidores de checkpoint Terapia gênica e celular Vacinas na imunoterapia Novas tendências na imunoterapia Resumo

3 O que caracteriza uma imunoterapia? As imunoterapias são caracterizadas como tratamentos desenvolvidos para o combate de doenças pela indução, aumento ou supressão da resposta imunológica. Elas podem ser divididas em imunoterapias de ativação (as quais amplificam a resposta immune), e imunoterapias de supressão.

4 Como tudo começou? Vários relatos históricos desde o Antigo Egito sobre a regressão ou desaparecimento de tumores após um episódio infeccioso ou de febre aguda; As bases científicas começaram a ser investigadas na segunda metade do século 18 na Europa; Nesse período dois alemães, Busch e Fehleisen, notificaram independentemente a regressão de tumores em pacientes que tiveram infecção por Erisipela (Streptococcus pyogenes); Em 1868 Busch infectou intencionalmente com erisipela um paciente com câncer e observou a regressão do tumor. O mesmo foi feito e observado por Fehleisen; Em 1891 William Coley começou a realizar experimentação independentemente iniciando um projeto de longa duração, no qual observou a regressão de sarcomas em pacientes inoperáveis que recebiam a Streptococcus pyogenes inativadas por calor (toxina de Coley); Morales e seus colaboradores estabeleceram a efetividade da bacteria Bacillus Calmette- Guérin (BCG) no tratamento de cancer de bexiga, comprovando a teoria dos cientistas anteriores; Em 1959 Old e colaboradores confirmaram e embasaram os fundamentos da importância da resposta imunológica frente a tumores testando esses experimentos em modelos animais; Além disso, Old descobriu e caracterizou a citocina TNF e contribuiu com o desenvolvimento da imunoterapia para tratamento do cancer em 1975.

5 Existem atualmente vários tipos de imunoterapias que auxiliam no combate á varias doenças como o câncer, doenças autoimunes e doenças infecciosas. As principais e de maior aplicabilidade clínica: Anticorpos monoclonais (mabs) Inibidores de checkpoint Terapia gênica e celular Vacinas

6 Imunoterapia a partir de anticorpos monoclonais (mabs) Anticorpos monoclonais (mab ou moab) são anticorpos monoespecíficos secretados a partir de plasmócitos idênticos que sofreram expansão clonal de um único linfócito B. mabs apresentam afinidade monovalente, ou seja, todos os clones produzem anticorpos idênticos que se ligam ao mesmo epítopo.

7 Utilização de mabs no tratamento de doenças autoimunes

8 W.-T. Ma, et al., Development of autoantibodies precedes clinical manifestations of autoimmune diseases: A comprehensive review, Journal of Autoimmunity (2017)

9 Artrite reumatóide IL-1 Trigger lesão na cartilagem libera autoantígenos que são apresentados a linfócitos T naïve autoreativos

10

11 Infliximab Anticorpo quimérico com regiões variáveis 1º mab terapêutico para o tratamento de doenças inflamatórias foi o Infliximab em 1998 para o tratamento da doença de Crohn. de camundongo e regiões constantes de humano.

12 Tem a capacidade de se ligar ao TNF-α solúvel e associado à membrana neutralizando a ação dessa citocina; Colite ulcerativa Psoríase Artrite psorítica Espondilite anquilosante

13

14 Etanercept Adalimumab e Golimumab Receptor solúvel de TNF humano acoplado a porção Fc de anticorpo IgG humano Certolizumab

15 Tocilizumab (Antireceptor de IL-6) Canakinumab (Anti-IL-1) mab humanizado anti- receptor de IL-6 Colite ulcerativa Psoríase Artrite psoriática Espondilite anquilosante mab humano anti-il-1

16 Utilização de mabs em doenças alérgicas Omalizumab Omalizumab mab IgG humanizado recombinante anti- IgE Utilizado principalmente em quadros asmáticos moderados a graves

17 Utilização de mabs no tratamento contra o câncer

18 mabs específicos para antígenos tumorais

19 George J. Weiner. NATURE REVIEWS CANCER. VOLUME 15 JUNE 2015

20 mabs inibidores da angiogênese Bevacizumab mab anti-vegf humanizado

21 Bloqueadores de checkpoint Nivolumab

22 mab IgG humano anti-pd-1

23 Ipilimumab Utilizados em estágios avançados de melanoma, alguns tiposde tumores pulmonares, bexiga, cabeça e pescoço, rins e outros tumores em estágios avançados. mab IgG anti-ctla-4 humano

24 Cancer colorretal Linfomas Mieloma múltiplo mabs na radioimunoterapia

25 mabs bi-específicos BiTE (Bi-specific T-cell engagers) promovem uma sinapse citolítica entre CTLs e a célula tumoral alvo. Regiões variáveis específicas para CD3 e para o ag tumoral. Estimulação de CD3 ativa CTLs e faz com que degranulem perforinas e granzimas na célula tumoral. Triomabs são mabs que formam um complexo tri-celular (célula tumoral, CTL e células da imunidade inata expressando receptores Fc. mab híbrido camundongo/rato.

26 Desvantagens da utilização de mabs Alto custo para aplicação em larga escala; Demora nos processos de produção; Podem levar a reações de hipersensibilidade; Resposta imunológica contra mabs; Reatividade cruzada; Efeito sistêmico no organismo podendo levar a imunossupressão ou hiperativação da resposta imune.

27 Terapia gênica e celular

28 O que caracteriza uma terapia gênica? Por terapia gênica se entende a transferência de material genético com o propósito de prevenir ou curar uma enfermidade qualquer. O que caracteriza uma terapia celular? A terapia celular (também chamada citoterapia) é uma forma de terapia na qual o material celular (constituído de células vivas) é injetado num indivíduo.

29 Terapia celular no tratamento da artrite reumatóide Resposta imune crônica e exacerbada ao próprio Indução de Tregs Desvantagem: Imunossupressão generalizada

30 Terapia celular no tratamento contra o câncer Terapia CAR-T Chimeric Antigen Receptor (Combinação de terapia celular, terapia gênica e imunoterapia) A terapia CAR-T têm demonstrado altas taxas de remissão, cerca de 94% em tumores considerados graves. Esses resultados são bastante relevantes, já que a maioria dos ensaios clínicos para a terapia recrutam pacientes que não respondem a muitos, se não todos os tratamentos disponíveis.

31 Aplicação em linfomas e leucemias. Efeitos colaterais graves: Alguns pacientes desenvolveram efeitos neurotóxicos graves e uma síndrome de liberação desordenada de citocinas. Em 2016 várias companhias reportaram múltiplas mortes nos estágios finais dos teste clínicos da CAR-T.

32 Vacinas na imunoterapia

33 O que caracteriza uma vacina? Vacina é um tipo de substância (antígeno) que é introduzida no corpo de um indivíduo para criar imunidade a uma determinada doença ou para curar uma infecção já instalada. O objetivo das vacinas no tratamento contra o câncer é estimular o sistema imunológico a ser capaz de reconhecer as células tumorais como anormais e destruí-las em casos onde o paciente já não consegue mais responder aos tratamentos convencionais. Existem tipos diferentes de vacinas, contudo todas foram baseadas na mesma ideia de que as vacinas, que contêm células tumorais, estimulam a resposta imune do paciente, o que permite o desenvolvimento de células capazes de lisar as células tumorais. Vacina de células dendríticas Vacinas com antígenos tumorais Vacinas de DNA Vacinas com células tumorais

34 Vacinas a partir de células dendríticas

35 Vacinas com antígenos tumorais

36 Vacinas de DNA

37 Vacinas com células tumorais

38 Novas tendências na imunoterapia

39 Novas imunoterapias visam: Atuar de maneira mais eficaz; Atuar no microambiente tumoral apenas; Atuar com maior especificidade; Reduzir efeitos colaterais; Baratear custos; Aplicabilidade segura e nos estágios mais iniciais da doença.

40 Plataformas imunológicas Matriz de polilactídeo-coglicolídeo (PLG).

41

42 Resuminho Anticorpos monoclonais (mabs) Inibidores de checkpoint Terapia gênica e celular Vacinas Plataformas imunológicas Sobrevivência Maior qualidade de vida Existe tratamentos alternativos as quimio e rádio Auxiliem a pesquisa para o desenvolvimento de imunoterapias mais eficientes