21/08/14. Farmacologia da Inflamação Drogas Modificadoras de Doença. Ciclo de Atualização em Farmacologia. DMARDs

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1 Ciclo de Atualização em Farmacologia Farmacologia da Inflamação Drogas Modificadoras de Doença Drogas Modificadoras de Doença - Diasese-modifying antirheumatoid Suprimem em parte ou totalmente a atividade inflamatória e bloqueiam a evolução natural da doença, ao contrário dos AINES e glicocorticoides que apenas reduzem os sintomas e não retardam a evolução da doença. Dra. Andressa de Freitas Mendes Dionisio drefreitas@usp.br (Departamento de Farmacologia - Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto/ USP) Denominados fármacos de segunda linha: utilizados quando outras terapias (AINEs) Atualmente a terapia é iniciada assim que o diagnóstico é Efeito Clínico: Início Lento (meses), por isso, AINEs ou prednisona (baixas doses) são administrados concomitantemente até surgimento efeitos clínicos; Drogas Modificadoras de Doença - DMARDs Drogas que controlam a doença e não apenas os sintomas; Retardam progresso doenças reumáticas e outros tipos artrite: artrite psoriática, espondilite anquilosante, artrite juvenil; ê edema e dor articular, ê incapacidade, ê proteínas fase aguda e fator reumatoide; Tratamento deve iniciar na fase aguda; Grupo heterogêneo de agentes com estruturas químicas não relacionadas e diferentes mecanismos de ação; Drogas Modificadoras de Doença - DMARDs Podem levar a efeitos colaterais graves, como perda de cabelo, citopenia, náuseas e hepatotoxicidade; As mais usadas, Leflunamida Fármaco de Primeira Escolha Artrite Reumatoide, e outros tipos de doenças reumáticas, também usado Doença Chron, psoríase e Década de 40, durante testes dos efeitos do ácido fólico na leucemia aguda em crianças, foi sintetizado o antifolato (metotrexato), que foi aprovado pelo FDA como droga oncológica em 1953; 1

2 Análogo Ácido Em 1951: Primeiros efeitos da droga na psoríase, e aprovação pelo FDA como tratamento padronizado em Inicialmente, acreditou-se que efeitos metotrexato è Inibição síntese DNA: Ações Anti- inflamatórias: : ñ Adenosina è Receptores A2A è ê quimiotaxia de neutrófilos, ê liberação de citocinas, ê adesão neutrófilos, ê geração superóxido, apoptose T CD4 e T CD8 ativadas e ações anti-humorais; Efeitos Na circulação, 50% do metotrexato encontram- se ligados a Afinidade particular com hepatócitos, precursores mieloides, eritrócitos e Convertido na forma poliglutaminada (predominantemente ativa), que persiste por meses e permite administração Excreção é predominantemente Gastrite, úlcera Supressão da medula óssea Injúria Cirrose e falência Não deve ser usado durante Disponibilizado sob a forma de comprimidos de 2,5mg ou de solução injetável de 2ml contendo 50mg da droga (25mg/ml). Resposta Clínica Antes do início hemograma completo; ureia e creatinina (pequenas alterações da função renal podem trazer grandes efeitos no nível sérico do metotrexato); glicemia; clearance de creatinina e proteinúria de 24 horas; função hepática; sorologias para hepatites, radiografia de Início: 3 a 6 Resposta máxima: 2 a 3 Falha Terapêutica: Paciente faz o tratamento conforme orientação médica, mas não há remissão clínica 2

3 @ Inibe a enzima diidroorotato desidrogenase (DHODH) catalisa a conversão de diidroorotato em orotato è Uridina: precursor de Impede síntese Linfócitos: Dependem síntese de novo de pirimidinas è expansão clonal após Depleção síntese pirimidinas: Impede expansão dos Linfócitos : Eficaz no tratamento AR, a maioria dos reumatologistas reserva a leflunomida aos pacientes que não responderam ao tratamento com Também usada artrite Melhora os resultados clínicos e retarda a progressão radiográfica da Resposta máxima: 2 a 3 Bem absorvida no Conversão metabólito ½ vida prolongada e circulação entero-hepática è administração semanal; Antes do início hemograma completo; ureia e creatinina (pequenas alterações da função renal podem trazer grandes efeitos no nível sérico do metotrexato); glicemia; clearance de creatinina e proteinúria de 24 horas; função hepática; sorologias para hepatites, possibilidade de gravidez deve ser excluida antes do início do tratamento com leflunomida. Apresentação Ag è A.vação Células T IL-2 Formação A.vada Receptor IL- 2 IL- 2 Proliferação C. Precursora Nova Diferenciação 3

4 Apresentação Ag è A.vação Células T IL-2 Formação A.vada Receptor IL- 2 IL- 2 C. Precursora Nova Diferenciação Proliferação Cyclosporine Liga ciclofilina fosfatase Translocado núcleo Apresentação Ag è A.vação Células T IL-2 A.vada Receptor IL- Aprovada tratamento Artrite Reumatoide, Psoríase, Transplante de órgãos Células T Mal absorvida VO, formulações desenvolvidas: cápsula gelatinosa ou microemulsão que melhoram a absorção, é também usada infusão Após VO: concentração plasmática máxima 3-4 ½ vida aproximadamente Metabolismo hepático e excreção biliar; Interações Medicamentosas fenobarbital, fenitoína trimetoprim-sulfametaxazo rifanpicina Depuração da Rejeição do transplante 4

5 Interações Utilidade limitada è Efeitos adversos graves è NEFROTOXICIDADE: ñ TGF-β è Fibrose Intersticial; anfotericina B eritromicina cetoconazol Depuração Hiperlipidemia, hepatotoxicidade, neurotoxicidade Aumento do risco toxicidade Histórico Cloroquina Fez parte de um extenso programa cooperativo de pesquisa antimalárica nos EUA durante a Segunda Guerra Mundial. A partir de 1943, milhares destes compostos foram sintetizados e testados pela sua atividade. A cloroquina consequentemente provou ser a mais promissora e foi liberada do campo de teste. Intercala-se no DNA è Inibe a Inibe proliferação de Diminui a quimiotaxia dos Diminui a liberação de enzimas lisossomais e metabólitos tóxicos do Diminui a produção de IL-1, TNF e Inibe a fosfolipase A2, reduzindo a produção de Utilizada quando outros DMARDs falharam Cloroquina Usos Terapêuticos - Malária - Artrite Reumatóide - Lúpus Eritematoso Efeitos demoram 1 mês, somente metade pacientes respondem Biofármacos Efeitos Adversos - Irritações gastrintestinais - Visão turva, - Hipotensão injeções em forma de bolo IV - Leucopenia e Anemia Aplástica 5

6 Utilizadas pacientes que não respondem aos Tratamento Artrite Reumatoide; Articulação Artrite Biofármacos: Engenharia Recombinante è Proteínas Recombinantes è Alto custo è Limita Algumas vezes utilizado em combinação com Disponíveis atualmente: Inibidores TNF-a, inibidores IL-1 e Inibidores receptores Proteínas: Nenhum administrado VO. Administração sc ou infusão intravenosa Inibidores TNF-α Etanercept: Inibidores Foram aprovadas três formas de tratamento que interferem na atividade do TNF-α. Receptor solúvel para TNFα: Etanercept etanercept TNF-α Liga-se ao TNF-α impedindo o acesso dessas citocinas aos tecidos-alvo. Administrado 1 ou 2 vezes por semana Artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, psoríase em placas, artrite psoriática e espondilite anquilosante. Infliximab: Inibidores TNF-α Adalimumab: Inibidores TNF-a TNF-α Infliximab Anticorpo monoclonal murino parcialmente humanizado anti-tnfα Liga-se ao TNF-α impedindo o acesso dessa citocina aos tecidos-alvo. Administrado a cada 2 semanas Anticorpo monoclonal totalmente humanizado anti-tnfα TNF-α Nenhum sinal Adalimumab Liga-se ao TNF-α impedindo o acesso dessa citocina aos tecidos-alvo. Administrado a cada 2 semanas Nenhum sinal Artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa e espondilite ancilosante. Artrite reumatóide e artrite psoriática. 6

7 Inibidores TNF-α Inibidores Tratamento com etanercept, infliximab ou adalimumab melhora os sintomas da doença mas não reverte a fisiopatologia Pacientes devem ser submetidos a triagem para tuberculose antes de iniciar o tratamento, devido a um acentuado aumento no risco de reativação de tuberculose Todo paciente que adquire uma infecção durante o tratamento deve ser submetido a avaliação e antibioticoterapia Produzida, em sua maior parte, por células mononucleares ativadas. A IL-1 estimula a produção de IL-6, aumenta a expressão das moléculas de adesão e estimula a proliferação celular; IL-1 Nenhum sinal AnaKinra Antagonista do receptor de IL-1: Anakinra. impedindo o acesso IL- 1α aos tecidos-alvo. Administrado a cada 2 semanas Tratamento da artrite reumatóide, pode causar neutropenia e aumentar a suscetibilidade a infecções. Ab anti CD20, parcialmente humanizado BLOQUEIO DA ADESÃO CELULAR Tratamento da artrite reumatóide refratária aos inibidores do TNF-α Administrada a cada 2 semanas BLOQUEIO DA ADESÃO CELULAR Novas Perspectivas Anti- Bloqueio do recrutamento e o acúmulo de células inflamatórias nos locais de lesão è ê Lesão tecidual; Efalizumab: Anticorpo monoclonal dirigido contra molécula integrina LFA-1 (Presente Célula T) ; Romper a interação LFA-1 ICAM-1 è limita a adesão e a migração das células T para os locais de inflamação; è Tratamento da psoríase em placas crônica. Os efeitos adversos importantes consistem em trombocitopenia imunologicamente mediada, anemia hemolítica imunologicamente mediada e taxa aumentada de Desenvolvimento Estágio avançado ensaios clínicos: Toclizumabe (anti-il-6), ofatumumabe e ocrelizumabe Principal Problema: Custo elevado e ausência biodisponibilidade oral è Impede como terapia primeira Ensaio Clínico Fase II: Inibidores da enzima conversora TNF (TACE) è Cliva o TNF associado a membrana è Ativando-o; 7