A INFLUÊNCIA DO SUCO DE UVAS PRETAS NA BIODISPONIBILIDADE DA CICLOSPORINA ORAL

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Ana Beatriz Galvão Vilalobos
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1 Faculdade de Medicina Programa de Pós-Graduação em Medicina: Ciências Médicas A INFLUÊNCIA DO SUCO DE UVAS PRETAS NA BIODISPONIBILIDADE DA CICLOSPORINA ORAL Vera Lorentz de Oliveira Freitas, Luciane Beitler da Cruz, Roberto C. Manfro, Teresa Dalla Costa e Gilberto Schwartsmann Porto Alegre, 27 de Fevereiro de 2009

Vera Lorentz de Oliveira Freitas, Luciane Beitler da Cruz, Roberto C.

2 Suco de uvas pretas Importante papel econômico na região da Serra Gaúcha e em todo o Estado do Rio Grande do Sul Brasil: 21º país em área cultivada 14º em produção de uvas 24º país em exportação de uvas 10º em exportação de suco de uva 2

Brasil: 21º país em área cultivada 14º em produção de uvas

3 Objetivo Geral Avaliar a influência do suco de uvas na biodisponibilidade da ciclosporina oral após a administração de dose única em voluntários sadios, comparativamente à sua coadministração com água. 3

após a administração de dose única em voluntários

4 Objetivos Específicos Determinar os parâmetros farmacocinéticos da ciclosporina na dose de 200mg, co-administrado com água em voluntários sadios; Determinar os parâmetros farmacocinéticos da ciclosporina na mesma dose, co-administrado com suco de uva em voluntários sadios; Comparar a biodisponibilidade da ciclosporina oral na dose acima mencionada após co-administração com suco de uva ou com água. 4

ciclosporina na mesma dose, co-administrado com suco de uva em voluntários sadios; Comparar a

5 Justificativas para Projeto Porto Alegre: maior centro de transplantes da América Latina Pacientes com indicação do uso de ciclosporina Provável co-administração com suco de uva 5

6 Suco de uvas pretas Grau alcóolico (o GL) 0,22 Açucares totais (g/l) 156,75 Acidez total (g% acido tartárico) 0,79 Acidez volátil (g% acido acético) 0,000 Brix 16,05 Polifenóis totais: 120,05 Resveratrol (ppm): 0,08 The equipament used in the analysis consisted of liquid chromatografhic system, LC-DAD Series 1100 (Palo Alto, CA), with a diode array detector system (DAD). UCS Instituto de Biotecnologia 6

Resveratrol (ppm): 0,08 The equipament used in the analysis consisted of liquid chromatografhic

7 Suco de uvas pretas Casa de Bento Vinícola Aurora Suco integral de uvas pretas Industrializado - Não reconstituído Processo semelhante ao caseiro Pasteurizado Safra:

8 Vinhos e Sucos de Frutas 1998 in vitro o vinho tinto inibe a atividade da CYP3A em microssomas hepaticos Chan W. K., Life Sci,, in vitro, resveratrol causou inativação da CYP3A Chan W K., Life Sci, Ciclosporina e o potencial efeito inibitório da CYP3A em microssomas de fígado humano in vitro com outros sucos: pomelo > amora > uva silvestre > romã >laranja Hyumni, Drug Metabolism and Disposition,,

, Life Sci, 2000 2006 - Ciclosporina e o potencial efeito inibitório da CYP3A em microssomas de fígado

9 Vinhos Ciclosporina e vinho tinto: diminuição em 30% na biodisponibilidade oral. Tsunoda et al, Clin Pharmacol Ther 2000 Ciclosporina e vinho branco: sem evidências de afetar o clearance, C max ou biodisponibilidade sistêmica. Tsunoda et al, Clin Pharmacol 9

10 Efeito de Primeira Passagem TGI Membrana Intestinal Veia Porta Fígado Metabolismo 10

11 Citocromo P- 450 Indução da CYP menor biodisponibilidade a falha terapêutica Inibição da CYP aumenta o risco de toxicidade maior biodisponibilidade 11

12 Glicoproteína P (P - gp ) Membrana Intestinal TGI P-gp Fígado EFLUXO Metabolismo pré-hepático 12

13 A INFLUÊNCIA DO SUCO DE UVAS PRETAS NA BIODISPONIBILIDADE DA CICLOSPORINA ORAL Local: Unidade Centro de Pesquisas do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) Análise: Serviço de Patologia Clínica Laboratório de bioquímica e imunoensaio do HCPA 13

Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) Análise: Serviço

14 Metodologia População de pesquisa: 12 voluntários saudáveis Critérios de inclusão: anos, IMC entre 18,5 29,9 Kg/m 2, anamnese e exame clínico. Hematologia e bioquímica Aceitar os termos e assinar o TCLE Critérios de exclusão: o uso de fármacos que sejam eliminados através da mesma via enzimática que a ciclosporina e anticoncepcional. A falta de jejum anterior (10 h) e 4 h pós-dose. 14

Hematologia e bioquímica Aceitar os termos e assinar o TCLE Critérios de exclusão: o uso de

15 Delineamento do Estudo Ensaio clínico randomizado cruzado, o indivíduo é o seu próprio controle. O auto-emparelhamento foi realizado, sem o suco e após intervenção com o suco de uva. Sorteio entre os indivíduos para metade iniciar com suco e a outra metade com água e depois o inverso. 15

O auto-emparelhamento foi realizado, sem o suco e após intervenção com

16 Delineamento do Estudo 1ª coleta antes da administração do fármaco (branco) Neoral (200 mg) com água/ suco (200 ml) + 4 h de jejum Dieta padronizada 2ª coleta após 30 minutos da ingestão do fármaco Próximas coletas: tempos 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 h Período de wash-out :1 semana Segunda dose com tratamento alternativo (200 ml) Repete as mesmas coletas do 1º dia do estudo 16

fármaco Próximas coletas: tempos 1, 1.5, 2, 2.

17 Parâmetros Farmacocinéticos Avaliados C max : Pico de concentração plasmática, observado nos perfis individuais em cada grupo. T max : tempo para pico de concentração plasmática, observado diretamente nos perfis plasmáticos. C max ASC T max 17

18 Parâmetros Farmacocinéticos Avaliados CL/F: capacidade de eliminação do fármaco pelo organismo (hepática e outras vias) CL F = D ASC 0 Meia-vida: tempo para a concentração plasmática reduzir a metade (dependente do CL e V d ) t 1 2 = ln 2 ke 18

vias) CL F = D ASC 0 Meia-vida: tempo para a concentração

19 Resultados 900 CsA concentration (ng/ml) Water Grape Juice Time (min) Concentrações plasmáticas médias por tempo após administração de 200 mg de CsA na forma de cápsula gelatinosa (Neoral ) com água ou com suco de uvas pretas (média ± ER, n = 12 voluntários) 19

por tempo após administração de 200 mg de CsA na forma de cápsula gelatinosa

20 Resultados Parâmetros Farmacocinéticos Água Suco de uvas pretas ASC (ng h/ml) 3970 ± ± 714* C max (ng/ml) 943 ± ± 152,5* CL/F (L/h) 51.3 ± ± 21.6 T max (h) 1.75 ± ± 0.75 t ½ (h) 3.7 ± ± 0.8 k e (h-1) 0.21 ± ± 0.04 Média ± DP, *p < 0,05 20

(L/h) 51.3 ± 8.3 77.0 ± 21.6 T max (h) 1.75 ± 0.75 1.71 ± 0.75 t ½ (h) 3.

21 C max Mudanças no C max individuais da CsA observado com suco de uva 21

22 ASC Mudanças nas ASC individuais da CsA observadas com suco de uva 22

23 Clearance/F Mudanças no clearance/f individuais da CsA observado com suco de uva 23

24 Resultados A diminuição maior da ASC na primeira porção do perfil plasmático Refletiu em significativa redução no C max Água ± 167 ng/ml Suco de uvas pretas ± 152 ng/ml Não houve mudança na eliminação (CL/F, ke e meia-vida), ou no tempo para pico de concentração (T max ), (α = 0,05) 24

25 Conclusão Geral A administração de CsA com o suco de uva produziu uma diminuição de 30 % nas suas concentrações plasmáticas, quando comparado com a sua administração com água. 25

26 Agradeço Fundação SOAD Central Sul Americana de Desenvolvimento de Drogas Anti Câncer 26

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