5-HT 1A Núcleos da rafe, hipocampo Gi, AMPc. 5-HT 1B Substância negra, globo pálido, gânglios da base Gi, AMPc. 5-HT 1D Cérebro Gi, AMPc

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA SEROTONINA Serotonina: funções e distribuição Receptores centrais e periféricos Neurotransmissor: neurônios no SNC e sistema nervoso entérico Hormônio intestinal: células enterocromafínicas no TGI (90%) Plaquetas: agregação plaquetária SNC: enxaqueca, náusea e vômito, sono, apetite, percepção da dor, libido, humor, emoção e funções cognitivas Profa. Sharlene Lopes Pereira Síntese e metabolismo da serotonina Execreção de ácido 5- hidroxi-indolacético testes de diagnóstico 5-HIAA: tumor carcinóide 5-HIAA: depressão Receptor Local Resposta 5-HT 1A Núcleos da rafe, hipocampo Gi, AMPc 5-HT 1B Substância negra, globo pálido, gânglios da base Gi, AMPc 5-HT 1D Cérebro Gi, AMPc 5-HT 1E Córtex Gi, AMPc 5-HT 1F Córtex, hipocampo Gi, AMPc 5-HT 1P Sistema nervoso entérico G 0, despolarização lenta 5-HT 2A Plaquetas, músculo liso, córtex cerebral Gq, PLC, IP 3 e DAG 5-HT 2B Estômago Gq, PLC, IP 3 e DAG 5-HT 2C Hipocampo, substância negra Gq, PLC, IP 3 e DAG 5-HT 3 Centro emético, área postrema, nevos entéricos e sensitivos Canal iônico Na + K + 5-HT 4 SNC, neurônios mioentéricos, músculo liso Gs, AMPc 5-HT 5A/5B Cérebro Gi, AMPc 5-HT 6/7 Cérebro Gs, AMPc 1

2 Neurotransmissão serotoninérgica Auto-receptores pré-sinápticos SNC: núcleos da rafe humor, emoção e cognição SNC: centro emético e área postrema Ativação 5-HT 3 emese (induzida por quimioterapia) 2

3 Ativação 5-HT 3 fibras sensitivas aferentes: nocicepção e dor Plaquetas e vasos agregação e vasoconstrição Ativação 5-HT 3 terminais vagais: aumento da liberação de acetilcolina e bradicardia Ativação 5-HT 3 terminais vagais: aumento da liberação de acetilcolina broncoespasmo Ativação 5-HT 2A efeito direto: broncoespasmo 3

4 Local Receptor Resposta Células enterocromafínicas 5-HT 3 Liberação de acetilcolina Músculo liso intestinal 5-HT 2A Aumento do tônus e peristaltismo Neurônios aferentes primários Trato gastrointestinal 5-HT 3 Ativação de neurônios do plexo mioentérico Plexo mioentérico 5-HT 4 Liberação de acetilcolina Aumento do peristaltismo GI Células enterocromafínicas Plexo mioentérico Neurônios aferentes primários Ativação 5-HT 2A músculo esquelético: contração muscular e hipertermia Tumor carcinóide Síndrome da serotonina 4

5 Carcinóide bronquial Tumor carcinóide Carcinóide intestinal Fármacos serotoninérgicos Receptor Ação Fármacos Uso clínico 5-HT 1A Agonista parcial Buspirona Ansiedade 5-HT 1D Agonista Sumatriptan Enxaqueca 5-HT 2A/2C Antagonista Clozapina, risperidona, quetanserina Esquizofrenia 5-HT 3 Antagonista Ondansetron Emese 5-HT 4 Agonista Cisaprida Distúrbios GI SERT (transportador de 5-HT) Inibidor Fluoxetina, sertralina Depressão, distúrbios de ansiedade Carcinóide gástrico Tratamento da enxaqueca: agonistas 5-HT 1D Sumatriptan, naratriptan, eletriptan, rizatriptan 1ª escolha para o tratamento da enxaqueca aguda Fisiopatologia da enxaqueca e mecanismo de ação dos triptans Nervo trigêmio Enxaqueca clássica: náusea, vômito, alterações visuais, anormalidades da fala. Seguida por cefaléia unilateral (horas ou 1 a 2 dias) Contra-indicações: doença coronariana (todos), doença hepática ou renal grave e doença vascular periférica (naratriptan e eletriptan) 5

6 Tratamento da enxaqueca: agonistas 5-HT 1D Tonteira Efeitos adversos Fraqueza muscular Dor no pescoço Reações no local da injeção Angina Desvantagem: alguns agonistas têm duração de ação mais curta do que a duração da cefaléia várias doses diárias na crise Tratamento da enxaqueca: agonistas 5-HT 1D Farmacocinética Sumatriptan: Biodisponibilidade: Oral e nasal: 14-17% Subcutânea: 97% Meia-vida de eliminação: 1-2 h Metabolizado pela MAO e metabólitos excretados na urina Naratriptan: Biodisponibilidade oral: 70% Meia-vida de eliminação: 6 h Tratamento da emese induzida por quimioterapia Antagonistas do receptor 5-HT 3 Antagonistas 5-HT 3 Ondansetron, alosetron, dolasetron, granisetron Efeito anti-emético: náusea induzida por fármacos anti-câncer ou por estimulação vagal (cirurgias) Efeito anti-emético: bloqueio de receptores 5-HT 3 no centro emético e área postrema, e em nervos intestinais aferentes 6

7 Prevenção de náusea e vômito associados à quimioterapia do câncer (iv: 30 min antes, oral: 1 h antes); Prevenção e tratamento de náusea e vômito após cirurgias; Eficácia aumentada pela associação com glicocorticóides; Efeito anti-emético persiste após a redução da concentração plasmática; Administrados 1 vez ao dia (oral ou iv); Bem absorvidos no TGI. Ondansetron: Antagonistas 5-HT 3 Metabolismo hepático: oxidação por CYPs e conjugação com sulfato ou ácido glicurônico; Ajuste de doses em pacientes com doença hepática. Antagonistas 5-HT 3 Alosetron: Usado no tratamento da síndrome do intestino irritável com diarréia em mulheres (1 mg, 2 ou 3 vezes ao dia); Eficácia em homens ainda não foi estabelecida; Metabolismo hepático e excreção renal dos metabólitos; Maior afinidade pelo receptor e maior duração de ação; Pode causar constipação e colite isquêmica interromper o tratamento. 7

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