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- Luiz Gustavo Castilhos de Carvalho
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1 Dose da droga administrada ABSORÇÃO Concentração da droga na circulação sistêmica DISTRIBUIÇÃO ELIMINAÇÃO Droga nos tecidos de distribuição FARMA- COCINÉ- TICA FARMACOCINÉTICA Concentração da droga no local de ação Efeito farmacológico Droga metabolizada ou excretada Resposta clínica FARMACO- DINÂMICA Prof. Marcelo Silva Silvério Toxicidade Eficácia Farmacocinética x Farmacodinâmica ABSORÇÃO É a transferência de um fármaco desde o seu local de administração até a corrente sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção dependem da via de administração que o fármaco é aplicado 1
2 FATORES IMPORTANTES NA ABSORÇÃO ABSORÇÃO NO TGI Difusão passiva aquosa, lipídica ou facilitada Transporte Ativo PTN transportadoras e Endo e Exocitose SISTEMA PORTA HEPÁTICO Via x Distribuição FATORES IMPORTANTES NA ABSORÇÃO LIGADOS AO MEDICAMENTO Lipossolubilidade Peso molecular Grau de ionização Concentração LIGADOS AO ORGANISMO Vascularização do local Superfície de absorção Permeabilidade capilar LIGADOS AO ORGANISMO Fluxo sanguíneo Motilidade no tgi Velocidade de esvaziamento gástrico Efeitos do ph FATORES IMPORTANTES INTERAÇÕES COM ALIMENTOS EFEITOS PÓS-PRADIAIS ABSORÇÃO É DIMINUÍDA OU PELO MENOS RETARDADA DEVIDO A DIMINUIÇÃO NA VELOCIDADE DE ESVAZIAMENTO GÁSTRICO. 2
3 BIODISPONIBILIDADE É A FRAÇÃO DE DROGA INALTERADA QUE CHEGA À CIRCULAÇÃO SISTÊMICA APÓS ADMINISTRADA POR DETERMINADA VIA DE ADMINISTRAÇÃO É MEDIDA EM COMPARAÇÃO COM A INJEÇÃO ENDOVENOSA BIODISPONIBILIDADE VIA DE ADMINISTRAÇÃO BIODISPONIBILIDADE EV 100% IM < 100% SC < 100% VO < 100% VR < 100% INALAÇÃO < 100% TRANSDÉRMICA < 100% FATORES QUE REGULAM A BIODISPONIBILIDADE BIOEQUIVALÊNCIA X EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA VIA DE ADMINISTRAÇÃO ABSORÇÃO E SOLUBILIDADE EFEITO DE 1 PASSAGEM INSTABILIDADE QUÍMICA BIODISPONIBILIDADES EQUIVALENTES MEDICAMENTOS GENÉRICOS EFICÁCIA E SEGURANÇA EQUIVALENTES EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA PARÂMETROS BIOFARMACÊUTICOS EQUIVALENTES (dissolução, desintegração, friabilidade etc) DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS PELO ORGANISMO 3
4 DISTRIBUIÇÃO DEPOIS DA DROGA ADMINISTRADA E ABSORVIDA ELA TEM QUE SER DISTRIBUÍDA PARA TODO O ORGANISMO PELO SANGUE. DISTRIBUIÇÃO PARÂMETROS AVALIADOS LIGAÇÃO À PROTEÍNAS PLSMÁTICAS ACÚMULODE DAS DROGAS NOS TECIDOS RECIRCULAÇÃO VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO LIGAÇÃO ÀS PTN PLASMÁTICAS AS DROGAS PODEM ESTAR LIGADAS OU NÃO ÀS PTN PLASMÁTICAS AS FRAÇÕES ESTÃO EM EQUILIBRIO POIS A É LIGAÇÃO REVERSÍVEL (FORTE OU FRACA) QUAL FRAÇÃO ESTÁ DISPONÍVEL PARA ATUAR NOS TECIDOS???????? VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO A LIGAÇÃO DEPENDE: Afinidade pelas ptn. Concentração do fármaco. Concentração das proteínas. VOLUME DE ÁGUA NO ORGANISMO PLASMA SANGUÍNEO ~ 3 L LÍQUIDO EXTRACELULAR ~ 12 L LÍQUIDO INTRACELULAR ~ 28 L ~ 40 L DE ÁGUA NO ORGANISMO VOLUME REAL DE DISTRIBUIÇÃO 4
5 VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO APARENTE (Vd) É O VOLUME NECESSÁRIO PARA A ESTAR DISTRIBUÍDA HOMEGENEAMENTE ENTRE O SANGUE E OS TECIDOS. É EXPRESSO EM: LITROS EM RELAÇÃO AO PESO CORPORAL Vd = Quantidade de droga no corpo Concentração sanguínea BARREIRAS DO ORGANISMO BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA CARACTERÍSTICAS LIPÍDICAS DIFICILMENTE ULTRAPASSADA IMPORTANTE PARA ANTIMICROBIANOS E PSICOTRÓPICOS BARREIRAS DO ORGANISMO BARREIRA PLACENTÁRIA CARACTERÍSTICAS LIPOFÍLICAS POUCO EFICIENTE TECIDO METABOLIZADOR 5
6 ACÚMULO NOS TECIDOS Distribuição nos tecidos NORMALMENTE COM SUBSTÂNCIAS MUITO LIPOSSOLÚVEIS PODE LEVAR A PROLONGAMENTO DA AÇÃO POR RECIRCULAÇÃO DA DROGA OU RETORNO DO EFEITO APÓS ALGUM TEMPO EFEITO RESSACA E REBOTE BIOTRANSFORMAÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS É NECESSÁRIA PARA TORNAR AS SUBSTÂNCIAS MAIS POLARES, MAIS HIDROSSOLÚVEIS PARA SEREM FACILMENTE ELIMINADAS PELOS RINS, A MAIS IMPORTANTE VIA DE ELIMINAÇÃO. ONDE OCORREM AS REAÇÕES DE BIOTRANSFORMAÇÃO????? FÍGADO TGI PULMÕES PELE RINS SANGUE 6
7 Biotransformação extra-hepática BIOTRANSFORMAÇÃO HEPÁTICA REAÇÕES DE FASE I (OXIDAÇÃO, REDUÇÃO OU HIDRÓLISE) REAÇÕES DE FASE II (CONJUGAÇÃO) REAÇÕES DE FASE I CONVERTEM A DROGA ORIGINAL EM UM METABÓITO MAIS POLAR PODEM FORMAR COMPOSTOS ATIVOS (MAIS COMUM) OU INATIVOS PREPARAM A DROGA PARA SOFRER REAÇÕES DE FASE II 7
8 REAÇÕES DE FASE I SISTEMA MONOOXIGENASES CP450 CITOCROMO P450 GRANDE FAMÍLIA DE ENZIMAS CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 etc REAÇÕES DE FASE II REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO OU ACOPLAMENTO ADIÇÃO DE UM SUBSTRATO ENDÓGENO COMO ÁCIDO GLICURÔNICO, AC. ACÉTICO, AC. SULFÚRICO OU AMINOÁCIDOS PARA FORMAÇÃO DE COMPOSTOS POLARES REAÇÕES DE FASE II PRÓ-FÁRMACOS PODE SER DEPENDENTE DAS REAÇÕES DE FASE I ALGUNS FÁRMACOS SÓ SE TORNAM ATIVOS APÓS METABOLIZAÇÃO. OCORRE FIXAÇÃO DE UM GRUPO SUBSTITUINTE AZATIOPRIDA ENALAPRIL MERCAPTOPURINA ENALAPRILAT O CONJUGADO RESULTANTE É QUASE SEMPRE FARMACOLOGICAMENTE INATIVO E ALTAMENTE HIDROSSOLÚVEL 8
9 METABÓLITOS ATIVOS PODE OCORRER PROLONGAMENTO DA AÇÃO DOS FÁRMACOS EX: BENZODIAZEPÍNICOS FORMAÇÃO DE METABÓLITOS TÓXICOS EX: PARACETAMOL METABOLISMO DO PARACETAMOL EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM METABOLIZAÇÃO PRECOCE DE FÁRMACOS, DEVIDO AO TRANSPORTE INICIAL DO SISTEMA PORTA ATÉ O FÍGADO. PODE LIMITAR A BIODISPONIBILIDADE DOS FÁRMACOS. IMPLICAÇÕES CLÍNICAS AS DROGAS QUE SOFREM EFEITOS DE 1 PASSAGEM TEM QUE SER DADAS EM DOSES ORAIS MAIORES DO QUE POR OUTRAS VIAS. INDUÇÃO ENZIMÁTICA INDUÇÃO ENZIMÁTICA COM A ADMINISTRAÇÃO REPETIDA DE DROGAS QUE ESTIMULAM A SÍNTESE DE ENZIMAS HEPÁTICAS PODE OCORRER AUMENTO DA PRODUÇÃO DESTAS ENZIMAS PELO FÍGADO. AUMENTO DO METABOLISMO DAS DROGAS DIMINUIÇÃO DA AÇÃO FARMACOLÓGICA DO FÁRMACO QUANDO HÁ FORMAÇÃO DE METABÓLITOS ATIVOS PODE HAVER AUMENTO DO EFEITO DESTES 9
10 INDUTORES ENZIMÁTICOS INIBIÇÃO ENZIMÁTICA ALGUMAS DROGAS PODEM INIBIR A ATIVIDADE ENZIMÁTICA DO CITOCROMO P450 DIMINUINDO A METABOLIZAÇÃO DE DROGAS E PROLONGANDO SEUS EFEITOS INIBIDORES ENZIMÁTICOS ELIMINAÇÃO DE DROGAS DO ORGANISMO ELIMINAÇÃO EXCREÇÃO RENAL EXCREÇÃO BILIAR EXCREÇÃO PULMONAR OUTROD FLUÍDOS: Saliva, Suor, Fezes, Leite Materno, Lágrimas, Secreção Nasal etc. EXCREÇÃO RENAL É A PRINCIPAL VIA DE ELIMINAÇÃO DAS DROGAS DO ORGANISMO OS METABÓLITOS SÃO EXCRETADOS MAIS RAPIDAMENTE DO QUE O FÁRMACO ORIGINAL 10
11 CÁPSULA DE BOWMAN Filtração de todas as substâncias de baixo peso molecular ALÇA DE HENLE Reabsorção de água TUBOS COLETORES Reabsorção de água TÚBULO PROXIMAL Secreção ativa de algumas drogas eletrolíticas fracas, especialmente ácidos. Reabsorção de água TÚBULO DISTAL Excreção passiva e reabsorção de drogas lipossolúveis. Reabsorção de água EXCREÇÃO RENAL FILTRAÇÃO GLOMERULAR SECREÇÃO E REABSORÇÃO TUBULARES URINA FILTRAÇÃO GLOMERULAR PERMITE APENAS A PASSAGEM DE MOLÉCULAS PEQUENAS DROGAS COM ALTA LIGAÇÃO ÀS PTN PLASMÁTICAS SÃO POUCO FILTRADAS. SECREÇÃO TUBULAR AS DROGAS SÃO TRANSFERIDAS PARA A LUZ TUBULAR ATRAVÉS DE CAPILARES PERITUBULARES NOS TUBULOS PROXIMAIS. RESPONSÁVEL POR APROXIMADAMENTE 80% DA SECREÇÃO DE DROGAS NOS RINS. SECREÇÃO TUBULAR É REALIZADA POR DOIS MECANISMOS INDEPENDENTES: TRANSPORTE DE CATIONS TRANSPORTE DE ANIONS PODEM TRANSPORTAR AS DROGAS CONTRA UM GRADIENTE ELETROQUÍMICO DIFUSÃO NOS TÚBULOS DEPENDE DAS CARACTERÍSTICAS DE SOLUBILIDADE DAS DROGAS LIPOSSOLÚVEIS (LENTAMENTE EXCRETADAS) HIDROSSOLÚVEIS (RAPIDAMENTE EXCRETADAS) 11
12 DIFUSÃO NOS TÚBULOS REABSORÇÃO TUBULAR ÁCIDOS E BASES FRACAS PODEM ALTERAR SUA IONIZAÇÃO DE ACORDO COM O ph LOCAL. ACIDIFICAÇÃO OU ALCALINIZAÇÃO DA URINA INFLUI NA EXCREÇÃO DESTAS SUBSTÂNCIAS. É A PASSAGEM DAS SUBSTANCIAS CONTIDAS NOS TUBULOS RENAIS PARA A CORRENTE SANGUÍNEA. MEDIDA DA ELIMINAÇÃO DAS DROGAS DEPURAÇÃO OU CLEARANCE VOLUME DE PLASMA QUE CONTÉM A SUBSTÂNCIA QUE É REMOVIDA PELO RIM POR UNIDADE DE TEMPO, OU QUANTO DE PLASMA É NECESSÁRIO SER FILTRADO POR UNIDADE DE TEMPO PARA QUE A SUBSTÂNCIA SEJA ELIMINADA. CLEARANCE TEMPO DE MEIA VIDA (T 1\2 ) DEPENDO DOS SEGUINTES FATORES: CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA CONCENTRAÇÃO URINÁRIA VOLUME URINÁRIO Clrenal = Curina x Vurina Cplasmática É O TEMPO NECESSÁRIO PARA QUE A CONCENTRAÇÃO DA DROGA DIMINUA PELA METADE NO ORGANISMO. T1\2 = 0,693. Vd CL 12
13 EXCREÇÃO BILIAR Fatores que afetam a meia-vida do fármaco ALGUMAS SUBSTÂNCIAS CONJUGADAS SÃO SECRETADAS NA BILE. ESTES CONJUGADOS PODEM SOFRER HIDRÓLISE NO INTESTINOE SOFRER RECIRCULAÇÃO ENTERO-HEPÁTICA RECIRCULAÇÃO ENTERO-HEPÁTICA FÁRMACOS QUE TEM EXCREÇÃO BILIAR. PROLONGA O TEMPO DE AÇÃO DO FÁRMACO. DEPENDENTE DA FLORA BACTERIANA. PLANEJAMENTO POSOLÓGICO RACIONAL A CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DEVE PERMANECER DINAMICAMENTE CONSTANTE. ESTADO DE EQUILÍBRIO DINAMICO 13
14 PRÓXIMA AULA FARMACODINÂMICA 14
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