Resumo Aula 1 e 2- Introdução à Farmacologia e Princípios de Farmacologia. Farmacocinética: estuda o que o organismo faz com o fármaco;

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1 Curso - Psicologia Disciplina: Psicofarmacologia Resumo Aula 1 e 2- Introdução à Farmacologia e Princípios de Farmacologia Farmacocinética: estuda o que o organismo faz com o fármaco; Farmacodinâmica: descreve o que o fármaco faz no organismo; Farmacocinética Propriedades: determinam a velocidade de início da ação, a intensidade do efeito e a duração da ação do fármaco; 1) Absorção: desde o local de administração (absorção) permite o acesso do agente terapêutico (seja direta ou indiretamente) no plasma; 2) Distribuição: fármaco pode, reversivelmente, sair da circulação sanguínea e distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular; 3) Biotransformação: fármaco é metabolizado no fígado ou em outros tecidos; 4) Eliminação: fármaco e seus metabólitos são eliminados na urina, bile ou na fezes;

2 Vias de Administração de Fármacos Determinada pelas propriedades do fármaco: - Ex: hidro ou lipossúvel - Pelos objetivos terapêuticos ( Ex: necessidade de início rápido da ação, tratamento longo, restrição de acesso a um local específico); Principais vias: enteral, parenteral e tópica Enteral Administração pela boca; Modo mais seguro; Econômico; Pode ser deglutido ou deixado sob a língua (sublingual)

3 Enteral: oral - O carvão ativado é um material de carbono com uma porosidade bastante desenvolvida, com capacidade de coletar seletivamente gases, líquidos ou impurezas no interior dos seus poros. - O carvão ativado adsorve a substância tóxica e diminui a quantidade disponível para absorção pelo sistema digestivo. Os seus efeitos colaterais são mínimos; - Prisão de ventre; diarreia; fezes negras e vômito quando consumido em excesso. Desvantagem: Vias envolvidas na absorção são as mais complicadas; O baixo ph do estômago pode inativar o fármaco; Dois tipos de preparações orais: preparações revestidas (entéricas) e de liberação prolongada; Preparações revestidas (entérico): Resiste à ação dos líquidos e enzimas do estômago; Dissolve facilmente no intestino anterior (Ex: omeprazol); Fármacos com efeito irritante no estômago (Ex: ácido acetilsalícilico), podem ser revestidos para serem dissolvidos somente no intestino delgado; Preserva o estômago; Preparações de liberação prolongada: Revestimento especiais que controla a velocidade de liberação do fármaco; Melhora a adesão do paciente ao tratamento; Vantagem em relação à liberação imediata; Vantajosos para fármacos com meia-vida curta (Ex: morfina); Enteral: Sublingual Vantagens: Absorção rápida; Biotransformação - fármaco é absorvido para a veia cava superior; Evita que o fármaco passe pelo ambiente agressivo do intestino e efeito de primeira passagem;

4 Enteral: Sublingual Efeito de Primeira Passagem: Fenômeno no qual a concentração da droga é significantemente reduzida pelo fígado antes de atingir a circulação sistêmica Antes de atingir o resto do corpo, ela é carregada através da veia porta hepática para o fígado. O fígado metaboliza muitas drogas; Pequena quantidade de droga ativa é lançada em direção ao resto do sistema circulatório do corpo; Essa primeira passagem pelo fígado diminui significativamente a biodisponibilidade da droga;

5 Parenteral: Introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica; Usada para fármacos pouco absorvidos do TGI; Paciente inconsciente, tratamento rápido; Maior controle da dose real de fármaco; Desvantagem: irreversível, pode causar dor, medo, lesões tissulares e infecções; Vias: intravascular (intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular e a subcutânea; Parenteral: intravenosa Mais comum; Fármacos que não absorvidos por via oral (Ex: atracúrio nome comercial: Tracrium); Administrado em bolus: aumentar rapidamente a sua concentração no sangue; Infusão: período prolongado resulta em diminuição do pico de concentração no plasma; Desvantagens: não pode ser retirada, pode introduzir bactérias, precipitar componentes do sangue; Parenteral: intramuscular Em soluções aquosas (absorção rápida); Em preparações especializadas como o polietilenoglicol (aborção lenta); À medida que o veículo (polietilenoglicol) se difunde para fora do músculo, o fármaco precipita no local da injeção; Ex: Haloperidol e o depósito de medroxiprogesterona) Parenteral: subcutânea Absorção por difusão simples; Mais lenta que a intravenosa; Minimiza os riscos de hemólise ou trombose associados à injeção; Não deve ser usado com fármacos que causam irritação tissular; Ex: hastes simples contendo contraceptivo;

6 Ex: etonogestrel (contraceptivo) Parenteral: Outras 1) Inalação Oral: - Via nasal ou oral fornece ampla superfície de membrana mucosa; - Produz efeito rápido tanto como intravenosa; - Fármacos que são gases (ex: anestésicos); - Conveniente em pacientes com doença pulmonar (age no local) - Ex: broncodilatador; costicosteroides;

7 2) Inalação Nasal: - Incluem descongestionantes nasais como oximetazolina (Afrin); 3) Intraventricular: - Barreira hematoencefálica retarda ou impede a entrada do fármaco; - Introduzir o fármaco diretamente no líquido cerebroespinhal; 4) Tópica: - Usada quando se deseja um efeito localizado do fármaco; - Ex: clotrimazol (fungo) 5) Transdérmica: - Aplicado à pele com efeito sistêmico; - Adesivo cutâneo; - A velocidade de absorção pode variar (lipossolubilidade do fármaco); - Ex: adesivos de nicotina; 6) Retal: - 50% da drenagem do reto não passam pela circulação porta-hepática; - vantagem: evita destruição do fármaco por enzimas e ph baixo do estômago; - Também útil em fármaco que provoca êmese; - Usada para antieméticos; - Via retal é errática e incompleta;

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9 Absorção de Fármacos Transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea; A velocidade e a eficiência depende de dois fatores: Ambiente de absorção do fármaco e da Carac. química e via de administração A via Intravenosa é completa!! Outra vias podem ser parciais; Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI: - Podem ser absorvidos por difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo ou endocitose; 1. Difusão Passiva: - fármaco que se move da região mais concentrada para de menor concentração; - não envolve transportador; - fármacos hidrossolúveis e lipossolúveis; 2. Difusão Facilitada: - fármacos entram por meio de proteínas transportadoras transmembrana; - passam de área de alta para baixa de concentração;

10 - não requer energia; - pode ser saturável e inibido por compostos que competem pelo transportador; 3. Transporte Ativo: - envolve transportadores específicos dependente de energia; - move gradiente contra a concentração; - o processo envolve cinética de saturação; - são sistemas seletivos e podem ser inibidos competitivamente por outras substâncias; 4. Endocitose e exocitose: - envolve transporte de fármacos grandes; Endocitose: as moléculas do fármaco são engolfadas para dentro da célula; Exocitose: é o inverso, no qual a célula armazena o fármaco em vesículas intracelulares e expele para fora;

11 Fatores que influenciam a absorção: 1. Efeito do ph: - A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca; - Fármacos ácidos (HA) liberam um próton (H + ) causando a formação de um ânion (A-): HA H + + A - - Fármaco atravessa a membrana mais facilmente se ele não estiver ionizado; 2. Fluxo de sangue no local de absorção: - Fluxo de sangue é maior no intestino do que no estômago; 3. Superfície disponível para absorção: - Superfície rica em bordas no intestino que aumenta a absorção; 4. Tempo de contato com a superfície de absorção: - Se uma fármaco se desloca muito rápido ao longo do TGI; (o que acontece?); - Qualquer retardo do transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz sua velocidade de absorção; SN Parassimpático: acelera o esvaziamento gástrico; SN Simpático: retarda ( sob efeito de stress; emoção) - Presença de alimento no estômago;

12 5. Expressão da glicoproteína-p: - Glicoproteína P é transportadora para vários fármacos; - Expressa em todo o organismo e suas funções incluem: Fígado: transporta fármaco para a bile visando à sua eliminação; Rins: bombeia para a urina visando à excreção; Placenta: transporta fármaco devolta para o sangue materno, reduz a exposição do feto; Intestino: transporta para o lúmen intestinal e reduz absorção; Capilares do cérebro: bombeia fármacos devolta ao sangue, limitando seu acesso ao cérebro; Nas áreas de expressão elevada da proteína-p, o que acontece com a expressão dos fármacos? Biodisponibilidade Fração do fármaco que alcança a circulação sistêmica; Ex: 100mg de um fármaco forem administrados via oral e 70mg desse fármaco forem absorvidos, a biodisponibilidade será de 0,7 ou 70%; Importante para calcular a dosagem do fármaco para vias de administração não IV;

13 Fatores que influenciam na Biodisponibilidade: a) Biotransformação hepática de primeira passagem. - Se o fármaco é metabolizado no fígado ou intestino a quantidade de fármaco inalterado que chega na circulação sistêmica diminui; - Ex: nitroglicerina administrada via sublingual. b) Solubilidade do fármaco. - Fármacos muito hidrofílicos ou hidrofóbicos são poucos adsorvidos; - Para ser bem absorvido ele deve ser hidrofóbico, mas ter alguma solubilidade em água; - Por isso, muitos fármacos são ácidos ou bases fracas; c)instabilidade química. - Alguns fármacos são instáveis no ph gástrico; - Alguns são destruídos pelas enzimas gástricas; d) Natureza da formulação do fármaco. - A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores não relacionados à sua estrutura química altera a velocidade

14 - Ex: tamanho, revestimento entérico. Bioequivalência Duas preparações de fármacos relacionados são bioequivalentes se eles apresentarem biodisponibilidade comparáveis; Tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática; Equivalência Terapêutica Dois medicamentos são terapeuticamente iguais se forem farmaceuticamente equivalentes; Equivalência Terapêutica Perfis clínicos e de segurança iguais; A eficácia clínica com frequência depende da concentração sérica máxima; Do tempo necessário após administração para alcançar o pico de concentração; Dois fármacos que são bioequivalentes podem não ser equivalentes terapeuticamente; Distribuição de Fármacos Processo reversível no qual o fármaco passa: Capilares sanguíneos - Interstício (líquido extracelular) - Células dos tecidos Depende: fluxo sanguíneo, permeabilidade capilar e o grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas s e tissulares Fluxo Sanguíneo: Cérebro, fígado e rins = fluxo maior = duração da ação do fármaco menor Tecido adiposo, pele e vísceras = fluxo menor Permeabilidade Capilar - Determinada pela estrutura capilar e pela natureza química do fármaco; - Endotélio no fígado, baço, são descontínuos diferente do cérebro; - Levodopa ( precisa de transportador de aa neutros); - Fármacos lipossolúveis entram mais fácil;

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16 Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e tecidos 1. Ligação a proteínas plasmáticas: - Ligação reversível às proteínas plasmáticas; - A albumina plasmática é a principal proteína ligante e pode atuar como uma reserva de fármaco; - À medida que o fármaco livre diminui, devido excreção, o fármaco se dissocia da proteína; - Mantém a conc. constante total no plasma. 2. Ligação a proteínas dos tecidos: - Numerosos fármacos acumulam mais nos tecidos do que no líquido extracelular; - Isso ocorre por ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos; - Reservatório tissular de fármaco pode prolongar sua ação ou causar toxicidade; 3. Hidrofobicidade: - Fármacos hidrofóbicos se movem mais facilmente pelas membranas celulares; - Fármacos hidrofílicos passam através de junções com fendas. Volume de distribuição 1. Distribuição no compartimento aquoso do organismo Logo que entra no organismo;

17 Por qualquer via de administração; Pode distribuir-se em três compartimentos distintos da água (lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos) ou ser levado para dentro da célula; a. Compartimento plasmático Fármaco com massa molecular elevado ou ligado à proteínas plasmáticas; Muito grande para se mover; Assim, é aprisionado no compartimento plasmático (vascular); Fármaco se distribui em um volume (o plasma) cerca de 6% da massa corporal, em uma pessoa com 70Kg, cerca de 4L de líquido. Ex: heparina b. Líquido extracelular Fármaco com baixa massa molecular, mas é hidrofílico Move por fendas endoteliais, mas não pelas membranas Esses fármacos se distribuem em volume: água plasmática+ água intersticial= líquido extracelular Líquido extracelular = 20% da massa corporal ou cerca de 14L em pessoa com 70Kg Ex: antibióticos aminoglicosídeos c. Água Corporal Total Se uma fármaco baixa massa molecular e hidrofóbico; Move-se pelas fendas e pelas membranas celulares Nesse caso, o fármaco se distribui em volume cerca de 60% da massa corporal ou 42L em pessoa com 70Kg Ex: etanol, corticosteróides e antipsicóticos Volume de distribuição aparente Raramente um fármaco se associa a único compartimento de água corporal; Maioria se distribui em vários compartimentos: - lipídeos (adipócitos e membranas celulares) - proteínas (plasma e interior das células) - ácidos nucleicos( núcleo das células)

18 Por isso o volume no qual o fármaco se distribui é denominado volume de distribuição aparente (V d ); Efeito de V d na meia vida (t 1/2 ) do fármaco Se uma Vd é elevado, a maior parte do fármaco está no espaço extraplasmático e indisponível para os órgãos excretores; Portanto, qualquer fator que aumente o Vd pode levar a um aumento na meia-vida e prolongar a duração de ação do fármaco; Depuração dos Fármacos Três vias principais: - Biotransformação hepática - Eliminação na bile - Eliminação na urina Depuração: quantia de fármaco depurada no organismo por unidade de tempo Os fármacos podem ser eliminados de acordo com: Cinética de 1ªordem: -Ocorre na maioria dos fármacos; -Transformação metabólica do fármaco é catalisada por enzimas; -Obedece à cinética de Michaelis-Menten V= velocidade de biotransformação do fármaco= Vmáx[C] / K m +[C] Na maioria da situações clínicas a concentração do fármaco, é muito menor que a constante K m : V= velocidade de biotransformação do fármaco= Vmáx[C] / K m Assim, a V de biotranformação é diretamente proporcional à [C] Indica que fração constante do fármaco é metabolizada por unidade de tempo (cada meia-vida, a concentração reduz para 50%); Cinética de ordem 0: Poucos fármacos, as doses são muito grandes; Assim, a C é muito maior que K m V= velocidade de biotransformação do fármaco= Vmáx[C]/[C]

19 A enzima é saturada pela concentração elevada do fármaco e a velocidade de metabolização permanece constante no tempo; Velocidade de eliminação é constante e não depende da [C] do fármaco Ex: ácido acetilsalícilico, etanol, fenitoína (epilepsia)

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21 Reações da Biotransformação de fármaco Rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficiente; Fármacos lipossolúveis devem ser biotransformados no fígado primeiro; Para torná-los em substâncias mais polares (hidrofílicas); Esse processo ocorre em duas fases: FASE I e FASE II Fase I: Reações de Fase I utilizando o sistema P450 São reações catalizadas pelo sistema citocromo P450 Torna o fármaco mais hidrossolúvel Especificidade - Vários genes diferentes que codificam múltiplas enzimas diferentes; - Essas enzimas modificam uma grande quantidade de substratos distintos;

22 Variabilidade Genética: - Enzimas exibem variabilidade genética entre os indivíduos e grupos raciais; - Essas variações podem alterar a eficácia dos fármacos e o risco de efeitos adversos; Ex: algumas pessoas não obtém benefício do analgésico codeína Indutores: - Algumas enzimas são indutoras de outras enzimas; - Xenobióticos também podem induzir a atividade de outras enzimas; - (Fenobarbital, rifampicina e carbamazepina têm essa função indutora; Consequências do aumento da Biotransformação: 1) < [C] do fármaco no plasma 2) < atividade do fármaco, se o metabólito é inativo 3) > atividade, se o metabólito é ativo 4) Redução do efeito terapêutico Inibidores: - Inibição da atividade das enzimas é uma fonte importante de interações de fármacos que leva a efeitos adversos graves; - Alguns fármacos são capazes de inibir reações de que eles não são substratos; (Ex: cetoconazol): Fase II: - Consiste de reações de conjugação;

23 Mais importante meio de eliminação; Passa por três processos: - filtração glomerular - secreção tubular - reabsorção tubular passiva 1. Filtração Glomerular - Os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais; - A lipossolubilidade e o ph não influenciam a passagem do fármaco pelos glomérulos; - Variações na velocidade de filtração e ligação do fármaco às proteínas plasmáticas podem afetar este processo; 2. Secreção Tubular - Os fármacos que não foram transferidos para o filtrado glomerular saem pelas arteríolas eferentes; -Com ajuda de transportadores e gasto de energia; -Prematuros/récem-nascidos têm esse mecanismo tubular incompletamente desenvolvido;

24 . Reabsorção Tubular Passiva - Fármaco que se desloca em direção ao túbulo distal, sua concentração aumenta; - Se um fármaco é neutro pode difundir-se e retornar à circulação sistêmica; - A manipulação do ph urina pode aumentar a depuração do fármaco; Regra Geral: - Ácidos fracos podem ser eliminados (alcalinizando a urina); - Bases fracas podem ser eliminadas (acidificando a urina); - Fenobarbital (ácido fraco) + bicarbonato = alcaliniza a urina e mantém o fármaco ionizado= Diminui sua reabsorção e aumento sua eliminação!! Depuração por outras vias Incluem o intestino, a bile, os pulmões e o leite das lactantes; Nas fezes ocorre quando o fármaco é eliminado diretamente no intestino ou na bile; Pulmões estão envolvidos com eliminação de gases anestésicos; A eliminação de fármacos no leite maternos é relevante clinicamente como potencial efeito nos bebês; Excreção: suor, saliva, lágrimas, pêlos, cabelo e pele (menor quantidade) Depuração corporal total ou sistêmica é a soma das depurações dos vários órgãos; Rins são o principal, seguido do fígado e bile;

25 Paciente com insuficiência renal pode algumas vezes ser beneficiado pelo fármaco que é excretado por essa via; Situações clínicas que alteram a meia-vida do fármaco Ajustes na dosagem; Prever quais pacientes terão essa situação; Aumento da meia-vida - Diminuição do fluxo plasmático renal ou hepático; - Diminuição na capacidade de extrair o fármaco do plasma; - Diminuição da biotransformação; Diminuição da meia-vida - Aumento do fluxo sanguíneo hepático; - Menor ligação às proteínas; - Aumento da biotransformação; Esquemas de Otimização das Dosagens Regime de dosificação contínua ou em intervalos de tempo; Depende de fatores do paciente e do fármaco; Obter maiores benefícios e menores efeitos adversos; Regime de infusão contínua: concentração plasmática do fármaco após infusão IV - A velocidade de entrada do fármaco é constante; - Na maioria dos casos a eliminação é de 1ª ordem; - A velocidade do fármaco que deixa o organismo aumenta proporcionalmente com aumento da [C] do plasma; Regime de doses fixas/intervalo de tempo fixo - Mais conveniente; - Contudo, doses fixas (IV e administração oral múltipla) resultam em flutuações tempo-dependentes;

26 Administrações orais múltiplas - A absorção dos fármacos pode ser lenta; - Concentração do fármaco é influenciada tanto pela velocidade de absorção quanto pela velocidade de eliminação do fármaco;

27 Dose de manutenção - Fármacos mantêm a concentração de equilíbrio na janela terapêutica; - Para isso, dependemos de duas velocidades (entrada/absorção e saída/depuração); - São necessárias de 4 a 5 meias-vidas para atingir a conc. Sistêmica; Dose de ataque - Retardo na obtenção dos níveis plasmáticos desejados do fármaco; - Dose de ataque (dose de carga) como dose única para alcançar com rapidez, o nível plasmático desejado; - Ex: lidocaína (contra arritmias); - Dose de ajuste

28 Dose de ajuste - A quantidade de fármaco é administrada para um paciente médio ; - Monitorar o fármaco e o resultado terapêutico; - Fármacos com índices terapêuticos baixos ( conc. plasmática é medida e a dosagem ajustada); - Ex: digoxina e varfarina

29 Questões 1) Qual dos seguintes procedimentos resulta na duplicação da concentração de equilíbrio de um fármaco? a) Duplicar a velocidade de infusão b) Manter a velocidade de infusão, mas duplicar a dose de ataque; c) Duplicar a velocidade de infusão e duplicar a concentração do fármaco infundido; d) Triplicar a velocidade de infusão e) Quadruplicar a velocidade de infusão 2) O acréscimo de ácido glicurônico a uma fármaco: a) Reduz sua hidrossolubilidade b) Geralmente leva à inativação do fármaco c) É um exemplo de reação de Fase I d) Ocorre na mesma velocidade em adultos e neonatos e) Envolve o citocromo P450

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