Módulo: Princípios de Farmacologia. Fatores que influenciam a. Prof. Ronaldo Ribeiro

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1 Módulo: Princípios de Farmacologia Fatores que influenciam a ação o dos fármacosf Prof. Ronaldo Ribeiro

2 Percurso da Droga no Organismo Tecidos: gordura, ossos, etc. Membrana DEPÓSITO ADMINISTRAÇÃO COM ABSORÇÃO Droga Livre Local de ação a para efeito terapêutico EFEITO TERAPÊUTICO ABSORÇÃO Droga + Proteina DISTRIBUIÇÃO ADMINISTRAÇÃO SEM ABSORÇÃO Droga Livre PLASMA Local de ação a para efeito colateral EFEITO COLATERAL Fígado: Ativação Inativação BIOTRANSFORMAÇÃO Rins, Pulmões, V. Biliar, etc. Urina, Fezes, Ar Expirado, etc. ELIMINAÇÃO EXCREÇÃO

3 Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos 1. Fatores relacionados ao fármaco: 1.1 Fatores intrínsicos físico-químicos: 1.2 Formulação farmacêutica 1.3 Associação Medicamentosa 1.1 Fatores intrínsicos físico-químicos: Lipossolubilidade; Coeficiente de partição óleo/água; Tamanho e forma molecular Carga elétrica

4 Membrana Celular Camada bimolecular de lipídeos que deve ser transposta para que o fármaco f atinja a circulação ou alcance o seu local de ação. a Carboidratos Droga Glicolipídeos MEIO EXTRA-CELULA R Glicoproteína Fosfolipídeos Canal Receptor Proteínas Proteínas MEIO INTRA-CELULA R Colesterol

5 Transporte de FármacosF Os fármacos f podem atravessar as membranas celulares por: Difusão passiva (filtração e difusão simples) Difusão mediada por transportadores Transporte ativo Endocitose

6 Difusão Passiva Dissolução na Membrana Lipídica Difusão a favor de um Gradiente de Concentração Utilizadas por Moléculas Não-Polares Gases: Co 2 e O 2 Sais Anestésicos sicos Sedativos, Tranquilizantes e Narcóticos Antibióticos ticos Alcalóides Organofosforados Hormônios, etc

7 Difusão Passiva MEIO EXTRA-CELULA R DIFUSÃO SIMPLES FILTRAÇÃO Drogas lipossolúveis Moléculas polares Íons Água MEIO INTRA-CELULA R

8 Passagem através de barreiras celulares ph e ionização A reação de ionização para um ácido fraco e uma base fraca é: Ka Forma ionizada AH A - +H + Forma protonada = não ionizada Ka BH + B+H + Forma protonada = ionizada Forma não ionizada A constante de dissociação pka é dada pela equação de Henderson-Hasselbalch: pka= ph + log 10 [BH + ] [B] ou pka= ph + log [AH] 10 [A - ]

9 Difusão Passiva: Difusão Simples A maioria das drogas penetra nas células c por difusão na forma não-ionizada através s da membrana celular: AB A + Não Ionizada + B - Ionizada Não-ionizada Lipossolúvel Bem absorvida Bases Fracas: boa absorção em ph Ácidos Fracos: boa absorção em ph

10 Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos 1.1 Fatores intrínsicos físico-químicos: Grau de ionização da droga: - pka da droga e ph do meio - Equação de HENDERSON-HASSELBACH Para Ácidos: pka ph = log [NI] / [ I ] Para Bases: pka ph = log [ I ] / [NI]

11 Transporte através da membrana [1] [1000] 1001 HA A - + H + Total [HA] + [A - ] Plasma ph=7.4 Barreira Lipídica Suco gástrico ph=1.4 [1] [0.001] HA A - + H + Ácido fraco HA A - + H + Não-ionizado ionizado pka=4,4

12 Difusão Passiva Na difusão simples, as moléculas atravessam as membranas lipídicas na forma não-ionizada (NI). A distribuição da forma NI é função do pka da droga e do ph do meio,, sendo expressa pela equação de Henderson- Hasselbalch. Ácidos fracos: pka = ph + log [ NI ] [ I ) Bases fracas: pka = ph + log [ I ] [ NI )

13 Difusão Passiva Influência do ph A Aspirina e outros ácidos fracos são mais bem absorvidos no estômago devido ao meio ácido. pka = ph + log [ NI ] [ I ] 3,5 = 1,5 + log [ NI ] [ I ] log [ NI ] = 3,5-1,5 3,5 = 6,5 +log+ [ NI ] [ I ] [ I ] log [ NI ] = 2 log [ NI ] = - 3 [ I ] [ I ] pka da Aspirina = 3,5 ph do estômago = 1,5 ph do Intestino = 6,5 [ NI ] = 10 2 = 100 [ NI ] = 10-3 = 1 [ I ] 1 [ I ] 1000

14 Passagem através de barreiras celulares Eletrólitos fracos e influência do ph Distribuição transmembrana é determinada pelo seu pka (constante de dissociação) e pelo gradiente de ph através da membrana pka da droga = ph em que 50% da droga encontra-se no estado ionizado e 50% em estado não ionizado Droga com pka ácido em meio com ph ácido encontra-se geralmente não ionizada Droga com pka básico em meio com ph ácido encontra-se geralmente ionizada

15 Passagem através de barreiras celulares ph e ionização Equação de Handerson-Hasselbach para ácidos e bases Log (protonado) (não protonado) = pka - ph Em um ph 1,4 uma droga de pka = 3,4 vai estar na forma ionizada ou não ionizada? Log (protonado) (não protonado) = 3,4 1,4 = 2 = 10 2 = Forma protonada Ácido - não ionizada Em um ph 3,4 uma droga de pka = 8.4 vai estar na forma ionizada ou não ionizada? Log (protonado) (não protonado) = 8,4 3,4 = 5 = 10 5 = Forma protonada Base - ionizada

16 Valores de pka para alguns fármacos ácidos e básicos

17 Passagem através de barreiras celulares Conseqüências importante do mecanismo partição do ph A acidificação urinária acelera a excreção de bases fracas e retarda a dos ácidos fracos, enquanto a alcalinização urinária tem o efeito contrário O aumento do ph plasmático (bicarbonato) faz com que fármacos fracamente ácidos sejam extraídos do SNC para o plasma A diminuição do ph plasmático (acetazolamida) faz com que fármacos fracamente ácidos se concentrem no SNC, aumentando a sua toxicidade A partição do ph implica que ácidos fracos tendem a acumular-se em compartimentos de ph relativamente altos, o contrário ocorrendo com as bases fracas. Fármacos bases fracas concentram-se mais nos tecidos do que no plasma Fármacos ácidos fracos concentram-se mais no plasma do que nos tecidos

18 Passagem através de barreiras celulares Partição do ph e seqüestro de íons A ionização não só afeta a rapidez com que os fármacos permeiam membranas, mas também a distribuição no estado de equilíbrio estável das moléculas do fármaco entre os compartimentos aquosos, quando há diferenças de ph entre eles

19 Diferenças de ph entre os compartimentos aquoso e a distribuição de drogas

20 Fatores que influenciam a distribuição e eliminação dos fármacos Partição no tecido adiposo corporal 15% do do tecido corporal Volume cerca de 25% daquele de água corporal total Dependendo do coeficiente de partição adiposo:aquoso de um fármaco este pode se depositar no tecido adiposo que forma um grande reservatório do fármaco em comunicação com o compartimento plasmático Morfina = 0,4 Tiopentona= 10

21 Partição no tecido adiposo corporal Tecido adiposo escasso suprimento sanguíneo menos de 2% do débito cardíaco Os fármacos são lentamente levados ao tecido adiposo distribuição de equilíbrio tecido adiposo:aquoso lento Importante no caso de fármacos altamente lipossolúveis Ex: anestésicos gerais, benzodiazepínicos, xenobióticos

22 Absorção Fatores que podem influenciar no processo de absorção Ligados à via de administração Área da superfície absortiva Circulação no local de administração Ligados ao fármaco Solubilidade do fármaco fatores que influenciam: ph no local de absorção Tamanho e forma das partículas Forma química (sal ou cloridrato) Forma farmacêutica (solução, xarope, suspensão, comprimido, cápsula) Adjuvantes farmacotécnicos (diluentes, estabilizantes aglutinantes...) Concentração do fármaco no local de absorção Estabilidade química Grau de ionização

23 Absorção Fatores que podem influenciar no processo de absorção Ligados ao indivíduo Efeitos de líquidos lumiais (ph, muco, viscosidade, proteínas Tempo de trânsito intestinal Esvasiamento gástrico Alimentos Repouso e exercício Circulação entero-hepática Metabolismo de primeira passagem Condições patológicas (aumento ou dim da motilidade intestinal, retenção no estômago)

24 Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas A ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas limita sua concentração nos tecidos e no seu local de ação, visto que apenas o fármaco livre está em equilíbrio estável através das membranas X Complexo proteína plasmática - droga Droga livre Luz do vaso sanguíneo X

25 Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas A quantidade de um fármaco que se liga a proteínas vai depender de três fatores: Concentração do fármaco livre Afinidade do fármaco pelos locais de ligação Concentração de proteínas F Fármaco livre + L Local de ligação FL Complexo

26 Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas A ligação com as proteínas plasmáticas não é seletiva Fármacos podem competir entre si por locais de ligação nas proteínas plasmáticas Um fármaco pode deslocar outro fármaco da sua ligação na proteína Fato importante nas interações medicamentosas Situações em que ocorrem variações nas concentrações das proteínas (hipoalbuminemia por cirrose, sindrome nefrótica, desnutrição grave, idosos) teor de ligação menor

27 Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos 1.2 Formulação Farmacêutica: Biodisponibilidade Velocidade de desintegração: Presença de outros elementos, além do princípio ativo

28 Influência de alimentos na absorção de fármacos

29 Curva de concentração sérica de um fármaco após a administração oral em dose única Concentração sérica (µg/ml) Tempo (horas)

30 Picos de concentração máxima, nível plasmático efetivo e concentração máxima tolerada de um mesmo fármaco, na mesma dose em diferentes formulações de uso oral Concentração sérica (µg/ml) Tempo (horas)

31 Fatores que podem influenciar a Biodisponibilidade Características da droga Inativação antes da absorção no TGI Absorção incompleta Biotransformação na parede intestinal Biotransformação no fígado (efeito de primeira passagem)

32 Fatores que podem influenciar a Biodisponibilidade Forma farmacêutica Natureza da formulação da droga *tamanho da partícula *excipientes *forma do sal Solubilidade da droga Instabilidade química

33 Fatores que podem influenciar a Biodisponibilidade Características do paciente Tempo de esvaziamento gástrico ph do TGI Mobilidade no TGI Perfusão Flora do TGI Estados de má absorção Função hepática e renal Genótipo (acetiladores)

34 Fatores que podem influenciar a Biodisponibilidade Interação com outras substâncias no TGI Alimentos Drogas

35 Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos 1.2 Associação Medicamentosa Antagonismo: Químico; Ex: Acroleína x mesna na cistite Fisiológico; Ex: Histamina x Adrenalina Farmacológico competitivo e não competitivo.

36 Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos 1.2 Associação Medicamentosa Sinergismo: Adição; Potenciação.

37 Curva dose-resposta típica mostrando diferenças na POTÊNCIA e EFICACIA Potência = dose da droga necessária para induzir uma dada resposta. Eficácia = resposta máxima produzida pela droga. ED 50 = dose da droga que Apresenta 50% da resposta máxima. ED 50 = dose que produz efeito desejado em 50% da população.

38 ÍNDICE TERAPÊUTICO Dose letal média (DL 50 ) é a dose de uma droga que mata 50% dos animais de um grupo. Dose efetiva média (DE 50 ) é a dose que produz o efeito farmacológico desejado em 50% dos animais. A razão DL 50 versus DE 50 é uma medida do índice terapêutico dea droga(i.e., uma estimativa da utilidade terapêutica de uma droga).

39 Porcentagem cumulativa de pacientes responsívos aos níveis plasmáticos da droga

40 Efeitos de Drogas Antagonistas

41 2. Fatores Relacionados ao Indivíduo: Variação Individual A variabilidade é um problema grave quando as drogas são utilizadas clinicamente; pode resultar em: ausência de eficácia; efeitos colaterais inesperados. Os três principais tipos de variabilidade são: farmacocinética; farmacodinâmica; idiossincrásica.

42 2.Fatores Relacionados ao Indivíduo: 2.1. Idade e peso; Efeito da idade nas meias-vidas plasmáticas de várias drogas Droga Recém-nascido Adulto Idoso Drogas que são excretadas principalmente inalteradas na urina Ampicilina 4,0 1-2 Meticilina 2,4 0,5 Neomicina 5,4 2,0 Kanamicina 9,0 2,0 Estreptomicina 7,0 2-3 Gentamicina 18,0 2,0 Drogas que são principalmente metabolizadas Diazepam Fenitoína Sulfametoxipiridazina

43 2.Fatores Relacionados ao Indivíduo: 2.2. Sexo; 2.3. Gravidez: Útero e outros órgãos; Feto - toxicidade e teratogenicidade Fatores genéticos; 2.5. Vias de Administração;

44 2.Fatores Relacionados ao Indivíduo: 2.6. Condições de administração: Tolerância: aguda (taquifilaxia) e crônica (individual e cruzada) (indução enzimática); Dependência e Síndrome de Abstinência; Fenômeno de Resistência: antibióticos e drogas antineoplásicas Variações Fisiológicas; 2.8. Estados Patológicos: insuficiência renal e hepática.

45 Taquifilaxia

46 Dessensibilização e Taquifilaxia Esses termos descrevem a perda do efeito de uma substância, comumente observada quando administrada de modo contínuo nuo ou repetidamente. O tempo decorrido entre o início e a recuperação varia de segundos a dias ou semanas, e existem muitos mecanismos diferentes envolvidos. Os mecanismos incluem: Alteração nos receptores; Exaustão de mediadores; Aumento do metabolismo da substância; Mecanismos fisiológicos compensatórios; Extrusão da substância das células c (responsável pela resistência a agentes quimioterápicos).

47 Efeito da idade sobre as meias-vidas de eliminação plasmática de vários v fármacos. Fármaco Gentamicina Lítio Digoxina Fármacos que são principalmente metabolizados Diazepam Fenitoína na Sulfametoxipiridazina Média ou faixa de meia-vida (h) Recém-nascido a termo Fármacos que são excretados principalmente inalterados na urina Idoso Velhice

48 Exemplos de fármacos f inibidores das enzimas que metabolizam os fármacos Fármacos que inibem a ação enzimática Alopurinol Cloranfenicol Climetidina Ciprofloxacina Corticosteróides ides Dissulfiram Eritromicina Inibidores da monoamina oxidase Ritnavir Fármacos com o metabolismo afetado Mercaptopurina, azatioprina Fenitoína na Amiodarona, fenitoína na, petidina Teofilina Antidepressivos tricíclicos clicos, ciclofosfamida Warfarin Ciclosporina, teofilna Petidina Saquinavir

49 Exemplos de fármacos f indutores das enzimas que metabolizam os fármacos Fármacos que induzem a ação enzimática Fenobarbital Rifampicina Griseofulvina Fenitoína na Etanol Carbamazepina Fármacos com o metabolismo afetado Warfarin Contraceptivos orais Corticosteróides ides Ciclosporina Outros Outros

50 Inibições estereosseletiva e não- estereosseletiva do metabolismo do warfarin Inibição do metabolismo Estereosseletividade para o isômero (S) Estereosseletividade para isômero (R) Efeitos não-estereosseletivos sobre ambos os isômeros Fármaco Fenilbutazona Metronidazol Sulfinpirazona Trimetoprim sulfametaxazol Dissulfiram Cimetidina Omeprazol Amiodarona

51 Exemplos de fármacos f que inibem a secreção tubular renal Fármacos que causam inibição Probenicida Sulfinpirazona Fenilbutazona Sulfonamidas Aspirina Diuréticos tiazídicos Indometacina Vepamil Amiodarona Quinidina Indometacina Aspirina Fármacos antiinflamatórios não-esteroidais Fármaco afetado Penicilina Azidotimidina Indometacina Digoxina Furosemina (frusemida) Metotrexato

52 Fatores Genéticos Variação genética é uma onte importante de variabilidade farmacocinética. Há vários exemplos claros onde a variação genética influencia a resposta ao fármaco, f incluindo: Acetiladores lentos/rápidos (hidralazina( hidralazina, procainamida, isoniazida); variantes da colinesterase plasmática (suxametônio( suxametônio); Poliforfismo da hidraxilase (desbrisoquina). No futuro, o perfil de um DNA individual para polimorfismos de nucleotídeos isolados (SNPs( SNPs) pode oferecer um caminho para antecipar a responsividade ao fármaco. f

53 Reações Idiossincrásicas sicas Reações nocivas, algumas fatais, que ocorrem em uma pequena minoria de indivíduos. duos. Reações podem ocorrer com baixas doses. Fatores genéticos podem ser responsáveis (p.ex., sensibilidade à primaquina, hipertermia maligna), embora com freqüência a causa seja mal compreendida (p.ex., depressão da medula óssea com o cloranfenicol). Fatores imunológicos são também importantes.

54 Variações devido a doenças - Alterações Farmacocinéticas Absorção: Estase gástrica g (p. ex., enxaqueca); má-absorção (p. ex., esteatorréia a partir de insuficiência pancreática); edema da mucosa ileal (p.ex. falência cardíaca, aca, síndrome s nefrótica tica). Distribuição: Ligação alterada à proteína plasmática (p. ex., da fenitoína na na falência renal crônica); Barreira hematoencefálica prejudicada (p. ex. à penicilina na meningite). Metabolismo: Doença a hepática crônica; Hipotermia. Excreção: Falência renal aguda e/ou crônica.

55 Variações devido a doenças - Alterações Farmacodinâmicas Receptores (p. ex., miastenia gravis, diabetes insipidus nefrogênico, hipercolesterolemia familiar). Transdução de sinal (p. ex., pseudo- hipoparatireoidismo,, puberdade precoce familiar). Mecanismos desconhecidos (p. ex. sensibilidade aumentada à petidina no hipotireoidismo).

56 Interações entre FármacosF Há muitas e variadas; a regra é: : se está em dúvida, d verifique. Interações podem farmacodinâmicas ou farmacocinéticas ticas. Interações farmacodinâmicas são com frequencias previsíveis veis a partir das ações a dos fármacos f que interagem. Interações farmacocinéticas podem envolver efeitos sobre: Absorção; Distribuição (competição pela ligação à proteína); Metabolismo hepático (indução ou inibição); Excreção renal.