Universidade Federal Fluminense Depto. Fisiologia e Farmacologia Disciplina de Farmacologia Básica FARMACOCINÉTICA. Profa. Elisabeth Maróstica
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- Maria de Lourdes Braga Filipe
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1 Universidade Federal Fluminense Depto. Fisiologia e Farmacologia Disciplina de Farmacologia Básica FARMACOCINÉTICA Profa. Elisabeth Maróstica
2 I. INTRODUÇÃO Farmacocinética Corpo Fármaco Farmacodinâmica Fármaco Corpo Terapêutica e Toxicologia
3 INTRODUÇÃO Farmacocinética Local de ação (receptores) livre ligado Reservatórios (tecidos) livre ligado Sg Absorção Fármaco livre Excreção ligado Metabólitos Biotransformação
4 II. Transporte através de membranas Difusão através de lipídeos Difusão através Canal aquoso Transportador Extracelular Membrana Intracelular
5 Transporte através de membranas Difusão Passiva:
6 Transporte através de membranas Difusão facilitada: Mediada por transportador Sem gasto de ATP seletivo para fármacos específicos Necessário para compostos endógenos (difusão simples muito lento) Não ocorre contra o gradiente eletroquímico
7 Transporte através de membranas Transporte ativo: Caracterizado pela seletividade Inibição competitiva Gasto energético Saturável Contra o gradiente eletroquímico Alguns fármacos em membranas neurais, cel. tubulares renais e hepatócitos Importantes na de ação de fármacos sujeitos a esse processo
8 III. Etapas Farmacocinéticas 1. ABSORÇÃO É a passagem do fármaco do local de administração até o sangue, atravessando barreiras biológicas BIODISPONIBILIDADE
9 BIODISPONIBILIDADE DA DROGA
10 Absorção 1.1. Fatores que influenciam na absorção: Variabilidade individual Concentração da droga Fluxo sanguíneo local Área de superfície de absorção Formas farmacêuticas Solubilidade da preparação Propriedades físico-químicas (ác. ou base, ph, etc) Vias de administração
11 Fatores que alteram a absorção Formas farmacêuticas Solução > suspensão > cápsula > comprimido > drágeas Solubilidade da preparação tb é importante
12 Fatores que alteram a absorção Grau de ionização e influência do ph Equação de Henderson-Hasselbalsh: pka = ph + log [ HA ] [ A - ] pka = ph + log [ BH + ] [ B ] [ 1 ] HA [ 1000 ] A - + H + (ác. fraco) Plasma ph 7,4 HA [ 1 ] A - + H + [ 0,001 ] Suco gástrico ph 1,4
13 Fatores que alteram a absorção - ph Ácido fraco (pka 4,0) Ka HA H + + A - Base fraca (pka 4,0) Ka B + H + BH + 50% 50% ph=4,0 50% 50% (ph=3,0): Ka HA H + + A - (ph=3,0): Ka B + H + BH + 90% 10% 10% 90% (ph=5,0): Ka HA H + + A - (ph=5,0): Ka B + H + BH + 10% 90% 90% 10%
14 Fatores que alteram a absorção - ph
15 Fatores que alteram a absorção Vias de administração: a. Oral b. Subcutânea c. Intramuscular d. Endovenosa e. Retal f. Sublingual g. Inalatória h. Tópica i. Intradérmica j. Intratecal k. Intrarterial l. Intraperitoneal
16 Fatores que alteram a absorção - vias a. Via Oral: padrão de absorção variável efeito de 1 a. passagem (fígado) biodisponibilidade mais conveniente e econômica via mais segura requer cooperação do paciente
17 Fatores que alteram a absorção - vias b. Subcutânea absorção rápida de sol. aquosas absorção lenta e sustentada de preparaçóes de ação prolongada viável para algumas suspensões insolúveis e pellets sólidos inviável para grandes volumes e subst. irritantes inviável para sol. oleosas e subst. insolúveis
18 Fatores que alteram a absorção - vias c. Intramuscular absorção rápida de sol. aquosas absorção lenta e sustentada de preparações de ação prolongada sol. oleosas e algumas subst. irritantes volumes moderados interfere em teste diagnóstico (CK)
19 Fatores que alteram a absorção - vias d. Endovenosa não há absorção; efeito imediato permite titulação de dosagem requerida para proteínas de PM e peptídeos para grandes volumes e subst. irritantes inviável para sol. oleosas e subst. insolúveis risco de efeito adverso administração lenta
20 Vias de Administração de fármacos Efeito 1 a. passagem
21 Etapas Farmacocinéticas 2. Distribuição Sangue Tecidos 1a. Fase: (tec. + perfundidos/min.) coração, fígado, rim, cérebro 2a. Fase: (horas) músculo e outras vísceras 3ª. Fase: acúmulo e redistribuição
22 Distribuição Plasma (7,4) Interstício (7,4) Intracelular (7,0) Drogas lipossolúveis Drogas lipossolúveis Drogas lipossolúveis Drogas hidrossolúveis Drogas hidrossolúveis Drogas hidrossolúveis Carreador Drogas hidrossolúveis Endotélio capilar Membrana celular
23 Distribuição Reservatórios de drogas: Proteínas plasmáticas Reservatórios celulares Tecido adiposo Osso Reservatórios transcelulares
24 Distribuição Ligação do fármaco à proteínas plasmáticas
25 3. Biotransformação Etapas Farmacocinéticas Essencial para o término da ação e eliminação do fármaco Inativação Metabólito ativo da droga ativa Ativação da droga inativa Ausência de metabolismo
26 Biotransformação 3.1. Reações da fase I: (não sintéticas) introduzem ou expõem um grupo funcional do composto original (prepara p/ fase II) em geral, perda da atividade farmacológica (retenção; potencialização) raramente associada a alteração de atividade farmacológica
27 Biotransformação 3.2. Reações da fase II: reações biossintéticas (conjugados polares) introduzem um grupo funcional do composto original em geral, perda da atividade farmacológica raramente associada a alteração de atividade farmacológica
28 Biotransformação Reação de fase I Reação de fase II Fármaco Derivado Conjugado Oxidação Hidroxilação Desalquilação Desaminação Conjugação (ác. glicurônico, glutation) * CYPs (sist. citocromo P450 - oxidação/redução)
29 Reações de fase I: Biotransformação I II
30 Biotransformação Reação de fase I Reação de fase II s Metabólitos
31 Biotransformação INIBIDORES E INDUTORES ENZIMÁTICOS
32 Biotransformação Fatores que alteram o metabolismo Genéticos Fisiológicos Farmacológicos espécie idade sexo nutrição ph urinário Indução enzimática inibição enzimática Interação de drogas
33 4. Excreção Etapas Farmacocinéticas A eliminação de drogas excreção + metabolismo inativador Órgãos excretores: Rim Fígado (bile e fezes) Pulmão Saliva Leite Lágrima Suor Eliminam compostos polares mais do que lipossolúveis (exceto pulmão)
34 Excreção Renal de Fármacos O rim é o principal órgão excretor Processos envolvidos : CÁPSULA DE BOWMAN Filtração de todas as substâncias De PM TÚBULO PROXIMAL Secreção ativa de drogas eletrofílicas fracas Reabsorção de água Filtração glomerular Secreção tubular Reabsorção passiva ALÇA DE HENLE Reabsorção de água TÚBULOS COLETORES Reabsorção de água TÚBULO DISTAL Excreção passiva e Reabsorção de drogas lipossolúveis Reabsorção de água URINA
35 Fármacos ativamente secretados no túbulo renal
36 Excreção Renal de Fármacos Fatores que influenciam: Fluxo sanguíneo renal Ligação à proteínas Tamanho da molécula Lipossolubilidade Grau de ionização ph urinário (4,5-8,0) Diuréticos Penicilina Probenicida Ác. úrico Digoxina Aminoglicosídeo
37 Efeito do ph da urina sobre a excreção de fármacos HA H + + A - (ph alcalino)
38 Clearence (Depuração) Clearence indica a remoção completa de determinado soluto ou substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo. (clearence de creatinina 120mL/min) A a excreção renal, a biotransformação hepática, eliminação pulmonar e a excreção fecal são processos de eliminação que determinam o clearence total de um fármaco Um fármaco pode ser excretado na forma inalterada ou parcialmente metabolizada (metabólitos).
39 Fármacos excretados inalterados na urina Clearence renal = velocidade de excreção urinária (mg/min) concentração plasmática
40 Via hepática na eliminação de fármacos A via hepática não é a via habitual de excreção, mas a capacidade de metabolismo é grande e é estratégica para distribuição e destino das drogas Insuficiência hepática altera o clearence total das drogas Doença hepática Indução ou inibição enzimática Estase biliar Taxa de fluxo sanguíneo hepático (ICC - débito cardíaco)
41 Parâmetros farmacocinéticos Adequam a posologia, a fim de se obter um efeito desejado. Meia vida biológica - tempo necessário para a concentração plasmática ser reduzida à 50% Depuração (Clearence) é a medida da capacidade do organismo de eliminar uma determinada droga - É extremamente relevante para estabelecer a dose da droga em tratamento de longo prazo. Volume de distribuição medida do espaço aparente do organismo disponível para conter o fármaco Biodisponibilidade percentual do fármaco absorvido inalterado para a circulação sistêmica.
42 Adequação da posologia Manutenção da concentração plasmática efetiva constante
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