¾ Entender a importância das propriedades de ADME na ação dos fármacos. ¾ Estudar as propriedades e mecanismos envolvidos em farmacocinética

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1 OBJETIVOS UL 12 ¾ Estudar as propriedades dos fármacos ¾ Entender a importância das propriedades de DME na ação dos fármacos ¾ Estudar as propriedades e mecanismos envolvidos em farmacocinética ¾ Modelagem Molecular : Farmacocinética ¾ Integrar o ambiente DME in vitro, in vivo e in silico de fármacos

2 PLNEJMENTO DE FÁRMCOS Farmacodinâmica e Farmacocinética PLNEJMENTO DE FÁRMCOS Fase Farmacodinâmica PLNEJMENTO DE FÁRMCOS Interação Fármaco-Receptor ÇÃO DOS FÁRMCOS Fase Farmacodinâmica Fase Farmacocinética EFEITO E TERPÊUTICO T

3 PLNEJMENTO DE FÁRMCOS Fase Farmacocinética bsorção D Distribuição Tox Toxidez E Excreção M Metabolismo PROPRIEDDES FRMCOCINÉTICS Planejamento de Novos Fármacos Por que os candidatos a fármaco reprovam no processo de desenvolvimento?

4 Farmacocinética Toxidez Diversos DME Tox Efeitos adversos Razões comerciais Perda da eficácia Dose do fármaco administrada ada BSORÇÃO Concentração do fármaco na circulação sistêmica Concentração do fármaco no sítio de ação Efeito farmacológico Resposta terapêutica DISTRIBUIÇÃO METBOLISMO ELIMINÇÃO Toxidez Eficácia Distribuição do fármaco nos tecidos Fármaco metabolizado e excretado F F R M O C DO DI N ÂI MN I CÂ M I C F R M C O C I N É T I C OTIMIZÇÃO DO COMPOSTO-LÍDER O Caminho Tradicional LÍDER Potência Seletividade Potência/seletividade apropriadas Processo moderno de descoberta de fármacos X NCE X DME/Tox Processo tradicional de descoberta de fármacos Propriedade 2 Propriedades de DME apropriadas Propriedade 1

5 PLNEJMENTO DE FÁRMCOS Potência/seletividade apropriadas Seletividade bsorção Potência CNDIDTO Distribuição FÁRMCO Metabolismo Toxidez Excreção Propriedades de DME apropriadas FRMCODINÂMIC E FRMCOCINÉTIC FRMCODINÂMIC é o estudo das relações moleculares do fármaco com seu efeito farmacológico. Os efeitos que o fármaco causam no corpo. PROPRIEDDES FRMCOCINÉTICS bsorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção FRMCOCINÉTIC é o estudo do progresso de um fármaco em nosso organismo (concentração administrada) em relação ao tempo, a partir de sua administração, incorporando os processos de DME. Relevantes para todos os fármacos Campo de intenso avanço/desenvolvimento científico Devem ser avaliadas nas etapas iniciais do processo

6 DME BSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO, METBOLISMO E EXCREÇÃO Por questões de mercado, conveniência e segurança, a maioria dos fármacos é administrada por via oral. bsorção Distribuição Metabolismo Excreção O tratamento com medicamentos por esta via implica a introdução de um fármaco no organismo (processo de administração), de modo que possa chegar ao sistema circulatório (absorção) e dirigir-se para o sítio específico de ação (distribuição). O fármaco pode ser também transformado em outras substâncias químicas (metabolismo), mas deve, por fim, abandonar o organismo (excreção), principalmente pela urina. Os fármacos devem ser administrados i d para entrar no compartimento biológico (organismo) bsorção D Distribuição Metabolismo Excreção DME bsorção o Intestinal Biodisponibilidade d de Oral bsorção Intestinal (Oral) Biodisponibilidade Ligação gço às Proteínas oe Ligação às Proteínas Plasmáticas (PPB) Plasmáticas Permeabilidade d da Barreira Hemato-Encefálica Enzimas Citocromo (BBB) Citocromo P450 Fígado, Rins, Pulmões... VIS DE DMINISTRÇÃO DOS FÁRMCOS Oral (pela boca) Intravenosa (por injeção em uma veia) Intramuscular (em um músculo) Subcutânea (sob a pele) Retal (inserido no reto) Vaginal (inserido na vagina) Ocular (instilados no olho) Nasal (borrifados dentro do nariz) Inalação (através das vias respiratórias) Tópico (uso externo, efeito local) Transdérmica (sistêmico)

7 BSORÇÃO DMINISTRÇÃO POR VI ORL administração oral é, de forma geral, a mais conveniente, segura e econômica, portanto, a mais usada Para chegar à circulação sistêmica, o fármaco precisa atravessar a parede intestinal e, em seguida, o fígado parede intestinal e o fígado são responsáveis pela alteração química (metabolismo) de muitos fármacos pós a administração, o fármaco deve se dissolver e ser solubilizado no trato gastrointestinal para poder ser absorvido através da membrana intestinal. absorção ocorre por dois mecanismos principais. O primeiro, chamado de mecanismo transcelular, é a simples difusão passiva através das membranas celulares. O segundo, chamado de mecanismo paracelular, é a passagem entre as células intestinais. absorção também pode ocorrer por transportet ativo, que requer energia e é mediado d por carregadores. BSORÇÃO BSORÇÃO INTESTINL HUMN Entre as propriedades moleculares que influenciam a absorção se destacam a solubilidade e lipofilia. O primeiro passo para um fármaco ser absorvido é a desintegração da formulação ingerida, seguida pela dissolução do princípio ativo. Em geral, uma baixa solubilidade (ou inadequada taxa de dissolução) está relacionada a uma alta lipofilia, entretanto, t t moléculas l muito hidrofílicas (baixa lipofilia) também apresentam problemas de permeabilidade, resultando em uma absorção inadequada. lipofilia, associada ao coeficiente de partição (Log P, partição de uma substância entre as fases aquosa e orgânica no sistema água/octanol), representa a passagem do meio extracelular para o meio intracelular através da bicamada lipídica. O balanço ideal entre solubilidade e lipofilia é, portanto, um ponto fundamental no planejamento de NCEs.

8 BSORÇÃO FTORES QUE FETM BSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO Desagregação Dissolução das partículas Estabilidade química do fármaco Efeitos da ação enzimática DISSOLUÇÃO Mobilidade no trato GI limentação Passagem pelo trato GI Formulação BSORÇÃO DESGREGÇÃO Distribuição Refere-se ao movimento do princípio ativo a partir da corrente sangüínea até os vários tecidos do corpo humano, além da proporção relativa do fármaco nestes tecidos Os medicamentos penetram nos diferentes tecidos com velocidades diferentes, dependendo de sua capacidade de atravessar membranas O corpo humano não é homogêneo e a distribuição de um fármaco varia para cada indivíduo METBOLISMO METBOLISMO Refere-se as alterações químicas sofridas pelo fármaco no compartimento biológico Os metabólitos podem ser inativos, ou ativos e apresentar efeito terapêutico similar ou distinto, ou ainda toxidez Pró-fármaco é administrado na forma inativa, a qual sofre biotransformação in vivo gerando a forma bioativa Ofígado é o principal sítio de metabolismo de fármacos O grupo de enzimas co citocromo P450 é o principal responsável pelos mecanismos de alteração química de fármacos O organismo humano dispõe de mecanismos próprios para eliminar xenobióticos, incluindo, os fármacos. O metabolismo é o processo químico através do qual o organismo altera um fármaco. O fígado é o principal, i mas não o único, órgão onde os fármacos são metabolizados. excreção se refere aos processos que o organismo utiliza para eliminar um fármaco. pós ser absorvido no intestino, i o fármaco entra na via hepática que leva ao fígado onde pode sofrer o metabolismo de primeira passagem, facilitando o processo de excreção através de biotransformações específicas na estrutura química do xenobiótico, gerando os produtos do metabolismo, bli os metabólitos.

9 METBOLISMO METBOLISMO O metabolismo de fármacos ocorre em duas fases distintas bem caracterizadas. primeira i fase (fase 1) engloba reações catalisadas pela família de isoformas da enzima citocromo P450 oxidase (identificada como CYP ou CYP450) Ocorrem predominantemente, reações de oxidação, redução e hidrólise, levando a metabólitos mais hidrofílicos. Nesse processo, os metabólitos gerados podem ser inativos ou exibir graus similares ou diferentes de potência ou toxicidade em comparação com o fármaco original Os pró-fármacos são um caso especial, onde o princípio é administrado em uma forma inativa que sofre biotransformação liberando o princípio ativo, que exercerá a ação farmacológica através da modulação seletiva do alvo apropriado. CYP é usada de forma genérica para identificar uma superfamília relacionada CYP12 CYP2C9 de enzimas oxidativas (EC 1.14). Sete das cinquenta e sete CYP2E1 CYP2C18 isoformas humanas são responsáveis pelo metabolismo de mais de 90% CYP2C19 CYP2D6 dos fármacos atualmente em uso clínico. Estas são: CYP12, CYP2C9, CYP34 CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP34. principal dessas isoformas é a CYP34 (citocromo P450 34, EC ), responsável pelo metabolismo de aproximadamente 50% dos fármacos. CYP3 é a forma mais abundante no fígado. Embora com função menos importante no metabolismo de fármacos, as diferentes isoformas do CYP também estão presentes em outros órgãos do corpo, como pulmão, rins e na parede intestinal. METBOLISMO - CYP2C9 METBOLISMO - CYP2C9 Williams P, et al, Nature 424, Williams P, et al, Nature 424,

10 METBOLISMO METBOLISMO E EXCREÇÃO Uma grande variedade de moléculas é capaz de se ligar a isoforma CYP34. lguns exemplos de fármacos importantes t que modulam a atividade da CYP34 em diferentes categorias são: i. substratos: atorvastatina, ciclosporina, sildenafila, fluoxetina e diazepam; ii. indutores: efavirenz, nevirapina; iii. inibidores: saquinavir, cimetidina, ciprofloxacina, cetoconazol segunda fase (fase 2) compreende reações de conjugação, onde os produtos formados na fase 1 são associados covalentemente com substâncias como a glutationa, ácido glicurônico, sulfato ou aminoácidos, formando conjugados mais hidrossolúveis, geralmente inativos, que são eliminados preferencialmente pela urina, ou então excretados pela bile e eliminados nas fezes. CYP34 (PDB ID 1W0E) METBOLISMO E EXCREÇÃO FRMCOCINÉTIC: METBOLISMO DE FÁRMCOS OXIDÇÃO FÁRMCO CONJUGÇÃO EXCREÇÃO OU ELIMINÇÃO CONJUGÇÃO METBÓLITO DUTOS ESTÁVEIS ESPÉCIES POLRES ESPÉCIES NÃO-POLRES Excreção ou Eliminação Refere-se a eliminação do fármaco do corpo humano. Os fármacos são metabolizados ou excretados inalterados Os rins são a via principal de excreção ELIMINÇÃO (URIN) ELIMINÇÃO (FEZES)

11 BIODISPONIBILIDDE BIODISPONIBILIDDE indústria farmacêutica tem como foco principal o desenvolvimento de moléculas bioativas que possam ser administradas por via oral. Uma das propriedades farmacocinéticas mais importantes no processo de descoberta é a biodisponibilidade oral (do inglês, Oral Bioavailability), que expressa o valor percentual da dose de um fármaco administrado por via oral que atinge a circulação sistêmica. Por definição, quando um fármaco é administrado por via intravenosa, a biodisponibilidade é 100%. concentração o intensidade da biodisponibilidade de fármacos varia substancialmente se considerarmos a diversidade química e a classe terapêutica. ti biodisponibilidade ibilid d é afetada por diversos processos complexos que tem início desde a administração de um fármaco, tais como, desintegração e dissolução da formulação, solubilidade do princípio p ativo, absorção intestinal, metabolismo mediado pela CYP, ligação às proteínas plasmáticas e excreção. tempo B O BIODISPONIBILIDDE ORL BSORÇÃO X BIODISPONIBILIDDE Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 192

12 bsorção vs. Biodisponibilidade bsorção vs. Biodisponibilidade bsorção vs. Biodisponibilidade biodisponibilidade absorção PK/DB: Base de Dados Para Propriedades Farmacocinéticas biodisponibilidade absorção

13 Base de Dados Busca por Propriedades Resultado da Busca por Propriedades Resultado da Busca por Propriedades

14 Resultado da Busca por Propriedades MODELGEM FRMCOCINÉTIC DME IN SILICO Predição In Silico de Propriedades Farmacocinéticas e Físico-Qu Químicas DDO FRMCOCINÉTICO ESTRUTURS QUÍMICS bsorção Intestinal 678 Moléculas Ligação às Proteínas Plasmáticas 312 Moléculas Biodisponibilidade Oral 302 Moléculas CONJUNTO DE DDOS Solubilidade em Água 1311 Moléculas Permeabilidade da Barreira Hemato-Encefálica 278 Moléculas