PLASMA. Excreção (rim, fezes, etc) Absorção: do sítio de administração até a circulação sistêmica. Armazenamento em tecido (ex gordura)
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- Isaque Guilherme Canedo Carmona
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1 Administração da subst. (oral, parenteral, etc) Absorção: do sítio de administração até a circulação sistêmica PLASMA Armazenamento em tecido (ex gordura) Substância ligada Substância livre Sítio de ação (receptor na célula) Excreção (rim, fezes, etc) Metabolismo (fígado, pulmão, trato GI)
2 O que é a distribuição? O que é a distribuição?
3 Distribuição Propriedades físico químicas Fluxo sanguíneo global local plasma 5% interstício 16% intracelular 35% transcelular 2% gordura 20% 10 a 50% Prof. Newton G. Castro - UFRJ Doping de Drogas de abuso Droga Urina Sangue Cabelo Saliva Maconha-uso único Maconha-uso crônico 1-7+ dias 12-24h 90 dias dias 2-7 dias Anfetaminas 1-3 dias 24h Cocaína 1-3 dias 1-3 dias Meses Não validado (0-24h?) Heroína, opióides 1-4 dias 1-3 dias Fenciclidina 3-7 dias 1-3 dias
4 Doping de Drogas de abuso Droga Urina Sangue Cabelo Saliva Maconha-uso único Maconha-uso crônico 1-7+ dias 12-24h 90 dias dias 2-7 dias Anfetaminas 1-3 dias 24h Cocaína 1-3 dias 1-3 dias Meses Não validado (0-24h?) Heroína, opióides 1-4 dias 1-3 dias Fenciclidina 3-7 dias 1-3 dias Farmacocinética do THC
5 Farmacocinética do THC Farmacocinética do THC
6 Farmacocinética de metabólitos do THC Farmacocinética de metabólitos do THC
7 Farmacocinética de metabólitos do THC Perguntas Como explicar as duas etapas de queda da concentração plasmática do THC? Como explicar que os metabólitos do THC possam ser detectados após tanto tempo?
8 Compartimentos líquidos corporais %H 2 O de 50 a 60: menor nas mulheres Líquido extracelular: Plasma sanguíneo: 4,5% do peso Líquido intersticial: 16% Linfa: 1,2% Líquido transcelular (cefalorraquidiano, intraocular, peritoneal, pleural e sinovial, secreções digestivas): 2,5% (feto também seria) Fatores que afetam a taxa de distribuição Uma vez que a substância entra na circulação sanguínea: 1. Permeabilidade capilar 2. Razão do fluxo sanguíneo pela massa do tecido (perfusão) 3. Extensão da ligação às proteínas plasmáticas e de órgãos específicos 4. Diferenças regionais do ph 5. Mecanismos de transporte disponíveis 6. Características de permeabilidade de tecidos específicos
9 Modelos de distribuição/absorção i.v., sem eliminação i.v., com eliminação Modelos de distribuição/absorção i.v., sem eliminação i.v., com eliminação
10 Modelos de distribuição/absorção i.v., sem eliminação i.v., com eliminação Modelos de distribuição/absorção i.v., sem eliminação i.v., com eliminação
11 Dois modelos de distribuição de fármacos
12 Diferenças na taxa de perfusão de diferentes tecidos Barreiras Mucosa gastrointestinal: epitélio com estreita ligação entre células Endotélio vascular: Lacunas entre células de matriz frouxa de ptns Endotélio no SNC diferente Fígado e baço: endotélio descontínuo Fenestrado (glândulas endócrinas)
13 Barreiras de distribuição SNC Miocárdio Fígado (sinusóides) Pâncreas (fenestrados) Prof. Newton G. Castro - UFRJ Comparação entre vasos 18
14
15 Circulação materna Circulação fetal Fármacos usados durante a gestação podem causar anomalias congênitas ou efeitos indesejados no neonato se administrados antes do parto. Plasma fetal ligeiramente mais ácido que o materno (7,0 x 7,4) Risco de aprisionamento iônico para fármacos básicos Lado materno da placenta Lado fetal da placenta Placenta não é barreira absoluta de fármacos! 21 Fatores que afetam padrão de distribuição Permeabilidade através das barreiras de tecidos Ligação no interior dos compartimentos Ionização nos diferentes ph Partição lipídio:água
16 Fatores que afetam padrão de distribuição: ph Figure 2. Whole body images of [11C]d-methamphetamine in an African American (AA) and in a Caucasian (C) who received 7.18 and 6.99 mci respectively and location of areas where ROI were obtained. 4min Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Shumay E, Telang F, et al. (2010) Distribution and Pharmacokinetics of Methamphetamine in the Human Body: Clinical Implications. PLoS ONE 5(12): e doi: /journal.pone
17 Volumes (em L/kg peso corporal) de alguns compartimentos do corpo aonde fármacos podem estar distribuídos. Água Compartimento e Volume Água corporal total (0.6 L/kg 1 ) Água extracelular (0.2 L/kg) Sangue (0.08 L/kg); plasma (0.04 L/kg) Gordura ( L/kg) Osso (0.07 L/kg) Exemplos de substâncias Pequenas moléculas hidrossolúveis: ex, etanol. Grandes moléculas hidrossolúveis: ex, gentamicina. Moléculas fortemente ligadas às proteínas plasmáticas e moléculas muito grandes ex, heparina. Moléculas muito lipossolúveis: ex, DDT. Certos íons: ex, chumbo, flúor. 1 Valor médio. Água total em um homem magro pode ser de 0.7 L/kg; numa mulher obesa, 0.5 L/kg. Redistribuição de Tiopental VRG: vessel rich group
18 Redistribuição Ligação às proteínas plasmáticas Ligações fracas, não específicas Albumina: carga resultante negativa, mas tem sítios para interação com fármacos positivos e negativos α1-glicoproteína ácida: fármacos básicos Lipoproteína, βglobulina
19 Ligação às proteínas plasmáticas FRAÇÃO LIVRE NO PLASMA DE FÁRMACOS NEUROATIVOS Diazepam 1% Amitriptilina 4% Imipramina 4% Clorpromazina 4% Nortriptilina 6% Fenitoína 10% Tiopental 15% Ligação às proteínas plasmáticas PRINCIPAIS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS albumina = 0,6 mmol/l (4 g/100ml) α-glicoproteína ácida β globulina FRAÇÃO LIVRE NO PLASMA DE FÁRMACOS NEUROATIVOS Diazepam 1% Amitriptilina 4% Imipramina 4% Clorpromazina 4% Nortriptilina 6% Fenitoína 10% Tiopental 15%
20 Interações na distribuição 1000 moléculas no plasma 99% % ligadas 90% 10 (imediatamente) moléculas livres 100 ~10,5 redistribução eliminação Pequeno aumento na concentração livre (farmacologicamente ativa) no sítio de ação OBS: pode aumentar V d aparente Volume de distribuição aparente Vd= Quantidade da substância no organismo Concentração no plasma Parâmetros Farmacocinéticos de alguns fármacos Substância Acetaminofeno Disponibil idade oral (F) (%) Excreção urinária (%) Ligação ao plasma (%) Depuração (L/h/70 kg) 1 Volume de Distribuição (L/70 kg) Meiavida (h) Aspirina Atropina Cloroquina Diazepam
21 Volume de distribuição (Vd) Ligação às ptns plasmáticas altera t1/2 e Vd
22 Alguns tecidos acumulam fármacos Rins: grande perfusão, têm metalotioneína (liga metais). Ex: Chumbo Olhos: fármacos com afinidade pelo epitélio pigmentado. Ex: Clorpromazina Gordura: embora tenha baixa perfusão, acumula substâncias hidrofóbicas. Diminui biodisponibilidade mas pode prolongar efeito. Ex:DDT Pulmão: recebe todo o débito cardíaco e acumula substâncias lipofílicas de pka >8. Ex: Imipramina Ossos: substâncias são absorvidas e podem se incorporar à estrutura cristalina. Ex: Tetraciclina Perguntas Como explicar as duas etapas de queda da concentração plasmática do THC? Como explicar que os metabólitos do THC possam ser detectados após tanto tempo?
23 Respostas Recapitulando
24 Recapitulando Recapitulando
25 Recapitulando Recapitulando
26 Recapitulando Recapitulando
27 Recapitulando
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