Universidade estadual do Sudoeste da Bahia Projeto de Extensão Farmacocinética Aplicada a Clínica. Parâmetros Farmacocinéticos

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1 Universidade estadual do Sudoeste da Bahia Projeto de Extensão Farmacocinética Aplicada a Clínica Parâmetros Farmacocinéticos Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques Junior Farmacêutico Clínico-Industrial Doutor em Biotecnologia Jequié

2 Introdução Processos farmacocinéticos Tipos Absorção Distribuição Metabolismo (biotranformação) Excreção Determinam a rapidez e por quanto tempo o fármaco aparecerá no órgão-alvo A dose padrão baseia-se em estudos clínicos em voluntários sadios 2

3 Introdução Exigência do FDA para uso de medicamentos em humanos: Evidência de segurança Estudos in vitro e em animas-cobaias para avaliar toxicidade Estudos in vitro e em animas-cobaias para avaliar efeitos farmacológicos Absorção Distribuição Metabolismo Excreção Ensaios clínicos de fase 1, 2, 3 e pós comercialização (fase 4) 3

4 Introdução Ensaios clínicos de fase 1 a 3. Fase 1: Avaliação do impacto do uso de medicamentos em voluntários sadios Determinar a segurança básica em humanos Informações farmacológicas Ensaios de duração curta (6 a 12 meses) Excluem crianças, mulheres em idade fértil e outros grupos de pacientes. 4

5 Introdução Ensaios clínicos de fase 1 a 3. Fase 2- Aplicação do uso de medicamentos em pequenas quantidades de pessoas (100 a 200 pacientes) que sofrem a condição indicada. Usado com cautela Fornecem dados de segurança Dar indícios de eficácia clínica do medicamento 5

6 Introdução Ensaios clínicos de fase 1 a 3. Fase 3- Usado em grande número de pacientes portadores da doença ou da condição clínica indicada São aleatórios, duplo-cegos, Placeboscontrolados; Podem incluir centenas a milhares de pessoas que apresentam a doença; Avalia a segurança e eficácia em um grande número de pessoas; Tem duração de 1 a 4 anos. 6

7 Introdução Ensaios clínicos de fase 1 a 3. Após conclusão dos estudos de fase 1 a 3 dos ensaios clínicos, segue a solicitação de aprovação pelo FDA. Submissão de uma Solicitação para Novo Medicamento (NDA) FDA decide se aprova, não aprova ou solicita mais detalhes para ele ser aprovado. Todo processo de aprovação pode durar de 10 a 15 anos e podem custar de 200 milhões a 1,3 Bilhões de dólares 7

8 Introdução Limitações do ensaio clínico Mulheres em idade fértil e crianças são excluídas do dos ensaios clínicos; A Fase 3 é composta por milhares mas não milhões de pessoas; Alguns eventos adversos só ocorrem na proporção de 1: ; Uma vez liberados, podem ser usados para uso off-label* Efeito a longo prazo (10 a 30 anos), não são estudados no nesses ensaios clínicos. Necessidade de monitorar o uso em pessoas em condições crônicas e/ou submetidas a polifarmácia. * Indicação diferente da que foi estudada inicialmente 8

9 Introdução Aprovado para comercialização, milhões de pessoas irão fazer uso do medicamento Identificação de interações/reações não observadas no estudo de fase 3: Interações fármaco-fármaco; Interações doenças-fármacos; Eventos raros Eficácia versus Efetividade Processo pelo qual a segurança de um medicamento é monitorado para identificar problemas potenciais com seu uso depois de sua aprovação pela FDA 9

10 Introdução Ensaio clínico de fase 4 e estudos de pós comercialização Ocorre depois da aprovação pelo FDA; Indicações de segurança e uso para outras indicações; Realizados pelos responsáveis pelo desenvolvimento do medicamento; Podem associar estudos de caso-controle ou de coorte Envio de relatórios anuais sobre o curso dos estudos pós-comercialização. 10

11 Introdução Supervisão de pós-comercialização 11

12 Introdução 12

13 Introdução 13

14 Introdução 14

15 Introdução Equilíbrio Farmacocinético Relação da concentração plasmática de um fármaco com seu efeito farmacológico Equilíbrio dinâmico A concentração plasmática é um reflexo do quantitativo do que ocorre em todo organismo Medida indireta da concentração do fármaco no sítio de ação 15

16 Introdução Definição de Farmacocinética: Estudo das velocidades pelas quais as concentrações do fármaco e de seus produtos de biotransformação se alteram nos líquidos biológicos, tecido e excretas, bem como o estudo da resposta farmacológica a partir de modelos matemáticos (WAGNER, 1975) 16

17 Introdução Definição de Farmacocinética: Estudo e a caracterização, em função do tempo, dos processos ADME e suas relações com efeitos terapêuticos e tóxicos no organismo (GIBALDI, 1991) 17

18 Introdução Farmacocinética Clínica Aplicação da Farmacocinética no manejo terapêutico individual de um paciente; Une o conhecimento de farmacocinética com a farmacodinâmica, além dos preceitos matemáticos necessários para explicar com exatidão resposta farmacológica em organismos vivos; 18

19 Introdução 19

20 Introdução 20

21 Introdução Objetivos da farmacocinética Desenvolver modelos e expressões matemáticas que descrevam o destino dos fármacos no organismo; Determinar constantes de velocidade envolvidas nos processos cinéticos de transferência dos fármacos no organismo Quantificar parâmetros relacionados à quantidade de fármaco no organismo e aos espaços líquidos nos quais ele se distribui Efetuar predições e extrapolações com base nos modelos farmacocinéticos. 21

22 Processo Farmacocinético - Absorção Definição: Transferência do fármaco do local da administração para a circulação, normalmente sangue. Etapas: Atravessar o TGI e alcançar os capilares sanguíneos Passar pelo sistema hepático intacto, alcançando a circulação sistêmica Eliminação pré-sistêmica Efeito de primeira passagem 22

23 Processo Farmacocinético - Absorção Atenolol Furosemida 23

24 Processo Farmacocinético - Absorção Absorção por via oral Relacionada à permeabilidade através da membrana do TGI Propriedades que limitam a absorção do fármaco: Tamanho molecular Lipofilicidade Carga ou grau de ionização 24

25 Processo Farmacocinético - Absorção 25

26 Processo Farmacocinético - Absorção Nistatina 26

27 Processo Farmacocinético - Absorção Dimeticona 27

28 Processo Farmacocinético - Absorção Grau de ionização Carga eletrostática atrai dipolo de água e resulta em um complexo polar 28

29 Processo Farmacocinético - Absorção Grau de ionização Carga eletrostática atrai dipolo de água e resulta em um completo polar Tetraciclina complexada com metal 29

30 Processo Farmacocinético - Absorção Grau de ionização Ionização dificulta a passagem através das membranas 30

31 Processo Farmacocinético - Absorção Grau de ionização Presença de ácido inativa o fármaco X 31

32 Processo Farmacocinético - Absorção Grau de ionização A maioria dos fármacos empregados na terapêutica são ácidos fracos ou bases fracas; Ácido fraco: Molécula neutra capaz de dissociar reversivelmente em um ânion e um próton 32

33 Processo Farmacocinético - Absorção Grau de ionização A maioria dos fármacos empregados na terapêutica são ácidos fracos ou bases fracas; Base fraca: Molécula neutra capaz de formar um cátion por combinação com um próton 33

34 Processo Farmacocinético - Absorção Grau de ionização Um fármaco atravessa membranas mais facilmente quando encontrada na forma não ionizada (neutra) 34

35 Processo Farmacocinético - Absorção Grau de ionização A concentração da forma que permeia a membrana é determinada pelas concentrações relativas das formas carregadas e não carregadas Carregada: Solubilidade em água Não carregada: Solubilidade em lipídeos pka do fármaco: Quanto mais baixo o pka mais ácido Quanto mais alto o pka do fármaco mais básico 35

36 Processo Farmacocinético - Absorção Equação de Henderson-Hasselbalch ph = pka ph pka = log (A - )/(HA) pka pka = log (A - )/(HA) 0 = log (A - )/(HA) 10 0 = (A - )/(HA) 1 = (A - )/(HA) HA (50%) = A - (50%) 36

37 Processo Farmacocinético - Absorção 37

38 Processo Farmacocinético - Absorção Grau de ionização Captopril pka do captopril = 3,7 ph da saliva = 7,0 ph pka = Log (A - )/(HA) 7,0 3,7 = Log (A - )/(HA) 3,3 = Log (A - )/(HA) 10 3,3 = (A - )/(HA) 2000 = (A - )/(HA) A - para cada 1 HA 0,05% = 0,0125mg 38

39 Processo Farmacocinético - Absorção Fatores que influenciam na absorção Solubilidade Área de Superfície Circulação local ph no local da absorção pka do fármaco Concentração do fármaco Interação com alimento Forma farmacêutica 39

40 Processo Farmacocinético - Absorção Biodisponibilidade Fração inalterada do fármaco que alcança a circulação sistêmica após a administração por qualquer via. Dose intravenosa tem biodisponibilidade de 100% Via oral tem biodisponibilidade inferior a 100% Extensão incompleta de absorção Metabolismo de primeira passagem 40

41 Processo Farmacocinético - Absorção 41

42 Processo Farmacocinético - Absorção Biodisponibilidade em medicamentos; Referência Genéricos Lei 9787/99 Similares Biossimilares RDC 58/

43 Processo Farmacocinético - Distribuição Definição Transferência do fármaco dos líquidos de circulação (sangue e linfa) para os diversos tecidos e órgãos que compões o organismo. Seu conhecimento é fundamental para determinar a posologia durante a etapa final de ensaio clínico. 43

44 Processo Farmacocinético - Distribuição Variáveis que interferem na distribuição: Fluxo sanguíneo Fluxo linfático Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas ph do meio Coeficiente de partição (óleo/água) 44

45 Processo Farmacocinético - Distribuição Ligação às proteínas plasmáticas 45

46 Processo Farmacocinético - Distribuição Fármacos de elevados LogP tendem a se acumular dos tecidos adiposos Tiopental e fenobarbital ficam acumulados nos tecidos adiposos Paciente obeso fica sedado mais tempo Fatores que influenciam na distribuição: Características físico-químicas do fármaco Solubilidade, tamanho molecular, grau de ionização, afinidade com proteínas plasmáticas Presença de outro fármaco Forma Farmacêutica Via de administração 46

47 Processo Farmacocinético - Distribuição Distribuição nível de: Sistema Nervoso Central Meningite Globo ocular Conjuntivite Placenta Teratogenicidade Leite materno Pode causar danos ao lactente 47

48 Processo Farmacocinético - Distribuição 48

49 Processo Farmacocinético - Distribuição Volume de distribuição (V): Relaciona a quantidade de fármaco no corpo com a quantidade no plasma (C) Fármacos de alto volume de distribuição são mais lipossolúveis 49

50 Processo Farmacocinético - Distribuição 50

51 Processo Farmacocinético - Distribuição 51

52 Processo Farmacocinético - Distribuição Fármacos com alta taxa de distribuição no SNC possui diferentes efeitos adversos Dexclorfeniramina Cetirizina Loratadina Estatinas com alto volume de distribuição são capazes de desenvolver Miotoxicidade Causa rabdomiólise Pravastatina tem menos Vd das estatina. 52

53 Processo Farmacocinético - Metabolismo Metabolismo ou biotransformação pode ser caracterizado como a conversão do fármaco em outra entidade química, o metabólito ou produto de biotransformação, que ocorre no organismos em várias etapas 53

54 Processo Farmacocinético - Metabolismo Biotransformação ou metabolismo Aumento da hidrossolubilidade do fármaco para facilitar a eliminação Podem formar vários metabólitos A principal é a metabolização hepática Efeito de primeira passagem TGI, pulmão e rim podem metabolizar Podem ser classificadas como fase I e Fase II 54

55 Processo Farmacocinético - Metabolismo Fígado: Principal órgão responsável por biotransformação Maior exposição a substâncias químicas em geral Susceptível a disfunção hepática Dano celular pode levar a falência do órgão. Apresentam diferentes respostas a danos agudos e crônicos 55

56 Processo Farmacocinético - Metabolismo Localização estratégica: entre o TGI e o restante do organismo Facilita a manutenção da homeostase metabólica Trato Gastrointestinal Veia Porta Circulação sistêmica 56

57 Processo Farmacocinético - Metabolismo 57

58 Processo Farmacocinético - Metabolismo 58

59 Processo Farmacocinético - Metabolismo 59

60 Processo Farmacocinético - Metabolismo 60

61 Processo Farmacocinético - Metabolismo 61

62 Processo Farmacocinético - Metabolismo 62

63 Processo Farmacocinético - Metabolismo 63

64 Processo Farmacocinético - Metabolismo Fármacos indutores enzimáticos: Aumenta a expressão de enzimas Amenta o metabolismo de outros fármacos Diminui o tempo de meia vida Acelera a eliminação Diminui o efeito 64

65 Processo Farmacocinético - Metabolismo Fármacos inibidores enzimáticos Diminuem a expressão de enzimas Diminuem o metabolismo de outros fármacos Aumenta o tempo de meia vida Retarda a eliminação Aumenta o efeito Pode gerar toxicidade 65

66 Processo Farmacocinético - Metabolismo 66

67 Processo Farmacocinético - Metabolismo 67

68 Processo Farmacocinético - Metabolismo Metabolismo de Fase II Reações sintéticas intermediada por enzimas citosolicas envolvendo conjugação ou síntese São mais rápidas que as reações de fase I Podem formar metabólitos tóxicos Podem ativas fármacos: Minoxidil-sulfato Podem Potencializar ação de fármacos: glicoronato -6-Morfina 68

69 Processo Farmacocinético - Metabolismo 69

70 Processo Farmacocinético - Metabolismo 70

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72 Processo Farmacocinético - Excreção Definição: Remoção irreversível do fármaco do organismo e ocorre principalmente pela via urinária Pode haver eliminação pelas fezes, bile, suor, pulmões, entre outras vias. Pode ocorrer por via não natural Hemodiálise 72

73 Processo Farmacocinético - Excreção Urina = (Filtração glomerular + Secreção tubular) - Reabsorção tubular 73

74 Processo Farmacocinético - Excreção Alcalinização da urina facilita a eliminação de ácidos fracos lipossolúveis Fenobarbital AAS 74

75 Processo Farmacocinético - Excreção Meia Vida de Eliminação Tempo necessário para mudar a quantidade de fármaco no organismo em cerca de metade, durante a eliminação Indica o tempo necessário para obter 50% do estado de equilíbrio. Estados patológicos podem afetar a meia vida do fármaco Volume de distribuição Taxa de eliminação 75

76 Processo Farmacocinético - Excreção Acúmulo de fármaco X eliminação em infusão contínua 76

77 Processo Farmacocinético - Excreção Acúmulo de fármaco Se o intervalo de dosagem for menor que 4 meias vida, ocorrerá o acúmulo do fármaco. A concentração máxima após doses intermitentes no estado de equilíbrio serão iguais à concentração máxima após a primeira dose multiplicada pelo fator de acumulação. 77

78 Processo Farmacocinético - Excreção Atenolol: 50mg 2 vezes ao dia (meia vida de 6h) Administração 1 Meia vida 2 Meia vida 6h 18h 6h 18h 6h 50mg 25mg 12,5 12,5 + 50mg = 62,5 31,25 15,62 65,62 32,81 16,40 66,4 33,20 16,60 66,6 33,30 16,65 Fração Remanescente = 1/ (1-1/4) = 4/3 = 1,33 50 x 1,33 = 66,66mg 78

79 Processo Farmacocinético - Excreção 79

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81 Perfil de concentração plasmática versus tempo 81

82 Perfil de concentração plasmática versus tempo 82

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