Conceitos importantes. Farmacocinética
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- Manuel Cabral Gabeira
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1 Conceitos importantes Farmacocinética
2 Fatores Farmacocinéticos que Afetam o Efeito de Fármacos 1) Absorção 2) Distribuição 3) Eliminação Metabolização e Excreção
3 Etapas entre a administração oral de um fármaco e a produção de seu efeito
4 1) Absorção É a etapa que compreende a administração do fármaco até sua chegada à circulação sanguínea local. Para isso o fármaco tem que atravessar barreiras biológicas. Farmacocinética da Absorção 1) Permeação de fármacos pelas barreiras I) Mecanismos de passagem Ø Difusão passiva obedecendo um gradiente de difusão Fator importante lipofilicidade do fármaco capaz de atravessar a membrana celular (natureza fosfolipídica). Ø Difusão Facilitada ou mediada por carreadores Carreador aumenta a velocidade de transporte, mas de acordo com o gradiente de concentração. Ex - L-dopa utiliza o carreador de aminoácidos no intestino para que possa ser absorvida Ø Transporte vesicular (endocitose e exocitose)
5 microvilosidades [X] (mol/l) Prof. Newton G. Castro - UFRJ Translocação dos Fármacos nvecção e transporte: Difusão: Lei de Fick Transportadores Prof. Newton G. Castro - Translocação dos Fármacos Convecção e transporte: ~2000 no genoma: ~50 ABC (dep. de ATP) ~300 SLC (facilitado) Transportadores Difusão facilitada Endocitose Movimento contra um gradiente de concentração não sim Utilização de energia não sim Exibe saturação sim sim Exemplos [X] (mol/l) Prof. Newton G. Castro - UFRJ Transporte ativo riboflavina 5-fluorouracil vit B12
6 Farmacocinética da Absorção 1) Permeação de fármacos pelas barreiras I) Mecanismos de passagem II) Velocidade de difusão de moléculas pela membrana Ø Lei de Fick determina o fluxo passivo de moléculas de acordo com um gradiente de concentração Velocidade do processo de difusão = (C1 C2) x A x Pk C1 concentração maior C2 concentração menor Pk = Coeficiente de Permeabilidade A = Area de superfície de contato
7 Farmacocinética da Absorção 1) Permeação de fármacos pelas barreiras I) Mecanismos de passagem II) Velocidade de difusão de moléculas pela membrana III) Coeficiente de Partição Lipídio-Água (R) Ø Pk = R x D/M Pk = Coeficiente de Permeabilidade R = coeficiente de partição lipídio-água depende de propriedades físico-químicas da molécula é uma medida que determina com que facilidade a molécula passa do meio aquoso para o lipídico. D = coeficiente de difusão dentro da membrana (fase lipídica) M = Espessura da membrana
8 Farmacocinética da Absorção 1) Permeação de fármacos pelas barreiras I) Mecanismos de passagem II) Velocidade de difusão de moléculas pela membrana III) Coeficiente de Partição Lipídio-Água (R) IV) Grau de Ionização Ácidos ou bases fracas formas ionizada e não-ionizada Não-ionizadas mais lipossolúveis Ionizadas menos lipossolúveis Passagem pela membrana depende do gradiente de ph através da membrana e do pka da molécula PKa pode ser definido como o ph em que a concentração da forma ionizada é igual da forma não ionizada. PKa= - logka
9 Ex: Absorção de um ácido fraco (pka=4,4) entre o plasma (ph=7,4) e o suco gástrico (ph=1,4). A proporção do fármaco não-ionizado para o ionizado em cada ph pode ser calculada a partir da equação de Henderson-Hasselbalch PH=pka + log [forma ionizada] [forma não-ionizada] No plasma: proporção I/NI = 1/1000 Suco gástrico: proporção I/NI = 1/0,001 I - forma ionizada NI forma não-ionizada Todo fármaco que está no estômago vai para o plasma processo de difusão passiva ajudado pela diferença de ph e grau de ionização. Mas e se considerarmos a superfície de absorção??????
10 Fármaco % absorvida % absorvida em 1 h em 10 min do estômago do intestino delgado fenobarbital pentobarbital prometazina 0 38 etanol 38 64
11 Farmacocinética da Absorção 1) Permeação de drogas pelas barreiras I) Mecanismos de passagem II) Velocidade de difusão de moléculas pela membrana III) Coeficiente de Partição Lipídio-Água (R) IV) Grau de Ionização 2) Via de Administração I) Oral II) Sublingual III) Retal IV) Vias parenterais intravenosa, intramuscular e subcutânea V) Outras
12 Prof. Newton G. Castro - UFRJ Outras formas farmacêuticas Barreiras de a ara absorção transdérmica ou para uso tópico Capilares fenestrados Prof. Newton G. Castro - UFRJ
13 Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração I) Oral Fatores Modificando a Absorção Gastrintestinal A absorção via oral é errática: ph - determina grau de ionização pka característica do fármaco Área da membrana absorvente Secreções gastrintestinais podem ajudar a absorção ajudam na dissolução, porém podem também destruir fármacos Fluxo sanguíneo local aumenta a absorção Tempo de Esvaziamento Gástrico (quanto mais rápido chega ao intestino, mais rápido é absorvido). Flora bacteriana vitaminas precisam de cofator sintetizado pela flora bacteriana para serem absorvidas Interações Medicamentosas tetraciclina quela cálcio, alumínio não pode ser tomada com leite forma precipitado que não é absorvido.
14 Formas farmacêuticas: via oral Formas de liberação imediata retardada prolongada Prof. Newton G. Castro - UFR Outras formas farmacêuticas Para absorção transdérmica ou para uso tópico
15 Biodisponibilidade Propriedade ligada à extensão e à velocidade do acesso de um fármaco à circulação sistêmica Depende da via de administração A extensão é avaliada pelo fator de biodisponibilidade (F): F (0 a 1) = A fração da dose que entra na circulação sistêmica após a administração do fármaco Reduzem a biodisponibilidade oral: Baixa solubilidade Absorção incompleta no TGI Biotransformação na mucosa e/ou no fígado OBS: também nos pulmões
16 Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração I) Oral Futuro dos fármacos a partir do trato gastrintestinal Efeito de 1ª passagem biotransformação (metabolização) hepática Do intestino, por difusão passiva atinge as veias mesentéricas que vão formar a veia porta (fígado). A partir daí, a droga pode: Não sofrer metabolização Sofrer intensa metabolização por enzimas hepáticas e ser destruída (inviabilizando a via oral) Sofrer metabolização, porém sem inativação completa A instalação de um ciclo entero-hepático. O fármaco é secretado com a bile, voltando assim para o intestino onde é reabsorvido sendo posteriormente novamente secretado pela bile. Conseqüência: intoxicação. Ex: Aspirina 40% metabolização hepática Nitroglicerina 90% metabolização hepática inviabiliza via oral
17 Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração I) Oral II) Sublingual Vantagens: Evita efeito de primeira passagem Absorção é mais rápida que a oral Desvantagem Essa via de administração é inútil para fármacos pouco lipossolúveis e de difícil absorção. Ex: nitroglicerina (angina) Nitroglicerina oral ( 6 a 20 mg) - intensa metabolização hepática ½ hora para se ter início do efeito Nitroglicerina sublingual 0,3 a 0,8 mg 2 a 5 minutos para início do efeito
18 Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração I) Oral II) Sublingual III) Retal Supositórios Vantagem 2/3 superiores das veias hemorroidais se ligam ao fígado. E Muito utilizada: *bebês *pessoas desmaiadas, com intolerância gástrica *no pós-cirúrgico de cirurgias do trato gastrointestinal
19 Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração I) Oral II) Sublingual III) Retal IV) Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea Via intravenosa sustâncias hidrofílicas O medicamento cai diretamente na circulação sanguínea. O fenômeno de absorção é evitado. Via intramuscular atravessa a epiderme e derme massa muscular Via subcutânea epiderme e derme
20 Absorção Vantagens Desvantagens Oral variável -conveniente (o próprio paciente pode tomar sozinho) -econômica (validade é maior menos sensível à luz, calor, etc) - segura há tempo para se intervir caso haja administração errada (envenenamento e tentativa de suicídio) Intravenosa Evitada - efeito potencialmente imediato Intramuscular Soluções aquosas imediata Soluções de depósitolenta e contínua Subcutânea Soluções aquosas imediata Soluções de depósitolenta e contínua -Emergência -Dose conhecida (controle maior) - Evita irritação da mucosa gastrintestinal - Grandes volumes são permitidos - Permite volumes moderados - Adequada para veículos oleosos e algumas substâncias irritantes - Adequada para suspensões insolúveis - Implantação de pellets -Absorção errática -Cooperação do paciente -Vômito -Irritação da mucosa gástrica - Irritação ou infecção do local de aplicação - Custo maior - Aplicação -profissional treinado - substâncias insolúveis ou oleosas não podem ser aplicadas - validade é menor - dor e necrose - proibida durante medicação anticoagulante - pode interferir na interpretação de alguns testes diagnósticos (creatinofosfocinase) -Não permite grandes volumes -Dor ou necrose
21 Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração I) Oral II) Sublingual III) Retal IV) Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea V) Outras vias parenterais: Intra-arterial: Pouco utilizada. Às vezes utilizada em testes diagnósticos. Intratecal: A barreia hematoencefálica, muitas vezes, impede a entrada de de fármacos no SNC. Fármaco é administrado diretamente no espaço subaracnóide. Ex. raquianestesia. Intraperitoneal: Usada ao nível laboratorial. Técnicas para prolongar a ação das drogas por via parenteral Uso de vasoconstritor Preparações depot Solução oleosa anestesia local é co-administrada com adrenalina Suspensão
22 Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração I) Oral II) Sublingual III) Retal IV) Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea V) Outras vias parenterais: VI) Outras Mucosas: Vaginal não se objetiva efeito sistêmico e sim local - Uso de óvulos Conjuntiva objetiva-se efeito local colírios embora ocorra reconhecida absorção sistêmica via canal lacrimal Nasal muito utilizada para efeito local. Ex. gotas nasais. Pode haver absorção. Tem efeitos taquicardíacos (crianças). Via pulmonar - Objetiva-se efeito sistêmico (anestésicos) e com o auxílio da farmacotécnica pode ser uma via alternativa para a entrada de substâncias objetivando efeito sistêmico que não tem eficácia por via oral - peptídios (ocitocina, insulina) - vacinas de DNA lipossomas Também pode-se objetivar efeito local Asma Substâncias broncodilatadoras e anti-inflamatórias
23 Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração I) Oral II) Sublingual III) Retal IV) Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea V) Outras vias parenterais: VI) Outras Mucosas: VII) Via transdérmica A pele é uma barreira natural. Substâncias muito lipofílicas como organofosforados atravessam essa barreira Objetivando-se efeito local pomada/creme Micoses, inflamação local, anestesia local É uma via alternativa para a absorção sistêmica de algumas substâncias. -Os adesivos para angina -Cinetoses -Adesivos com nicotina -Reposição Hormonal
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