20/10/2011 Vi V as: re r spira r t a ó t ri r a dige g st s i t va v dérm r i m ca c 2

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1 Tema: Absorção Distribuição e armazenamento Metabolismo / Biotransformação Excreção 1

2 Vias: respiratória digestiva dérmica 2

3 Fatores que influenciam a absorção Relacionados agentes tóxicos: 1. Lipossolubilidade / hidrossolubilidade; 2. Grau de ionização do agente tóxico : pka versos do ph; 3. Diâmetro do agentes tóxico. Relacionados aos indivíduos expostos: 1. ph e fluxo sanguíneo do sítio de absorção; 2. Área de superfície disponível para absorção; 3. Tempo de esvaziamento gástrico; 4. Tempo de contato com a superfície de absorção; 5. Interação do agente tóxico com os constituintes do TGI; 6. Eliminação pré-sistêmica Metabolismo de 1 passagem. Permeabilidade através das barreiras teciduais; Ligação dentro dos compartimentos; Partição pelo ph; Ligação as proteínas plasmáticas; Irrigação dos tecidos. LIGAÇÃO COM AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Fatores influenciadores: 1. Afinidade entre a droga e a proteína; Ligação fraca e reversível 2. Concentração da droga na corrente sanguínea; 3. Concentração da proteína na corrente sanguínea. 3

4 LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Albumina(ácidos fracos), β-globulinas(bases fracas); Ligação rápida e reversível; Metalotioneína Proteínas ricas em grupamentos tiol (23 a 33% de cisteína). Metalotioneína - MT Agentes tóxicos que penetram nas Barreiras Biológicas 4

5 Armazenamento Associação das drogas a elementos teciduais; Tecidos mais comumente envolvidos: Tecido ósseo e adiposo; Formação de depósitos; Prolongamento doefeito. Flúor/ Chumbo / Tetraciclinas Armazenamento notecido ósseo durante a fase de Mineralização. Chumbo Anestésicos gerais/ Inseticidas Armazenamento no tecido adiposo. Flúor Armazenamento do Chumbo (Pb) Fonte: Orellana & Guajardo,

6 Metabolismo 1.Formação de Metabólito Inativo 2.Formação de Metabólito ativo 3.Ativação de Compostos Inativos 6

7 Reações de Fase 1 (Não sintéticas) 1. Oxidação 2. Redução 3. Hidrólise 4. Ciclização 5. Desciclização 7

8 Reações de Fase 2 (sintética) 1. Conjugação com ácido glicurônico 2. Acetilação 3. Metilação 4. Conjugação com sulfato 5. Conjugação com glicina 6. Conjugação com glutation 7. outros Penildon Silva, 2005 Penildon Silva,

9 Renal Bile Pulmonar Secundárias: suor, leite, fezes, secreção nasal, etc. 9

10 Éaparte da toxicologia que estuda a natureza da ação tóxica exercida por uma substância química sobre o sistema biológico, sob o ponto de vista bioquímico e molecular. 10

11 Alvos de Drogas Proteínas ouglicoproteínas Presentes na superfície, em organelas ou no citoplasma celular. Número finito numa dada célula. Resposta dependente de saturação. Mecanismo de ação: 1. Agonismo 2. Antagonismo 20/10/

12 Agonista 1. Total 2. Parcial 20/10/ Antagonista 1. Reversível x Irreversível 2. Competitivo e Não-Competitivo 20/10/ Tipos de Mecanismos Ação sobre enzimas Ativação Inibição Reativação 20/10/

13 Ativação 1. O fármaco oferece íons inorgânicos. ação direta ação indireta (inibi o inibidor) 20/10/ Aumenta a atividade da enzima. Ex.: Penicilina > beta-lactamases Barbitúricos > retro-oxidação. 20/10/ Inibição enzimática lesão bioquímica é o efeito gerado pelo ação de um inibidor. 1. Competitivo 2. Não competitivo 20/10/

14 1. Competitivo Reversível Ex.: piridostignima > Acetilcolinesterase 2. Não competitivo Reversível ou Irreversível Fenômenos alostéricos* Adrenalina > < Dibenamina 20/10/ Substância ativa 20/10/ Substância ativa 20/10/

15 20/10/ Reativação enzimática Ação da Pralidoxima na intoxicação por Organofosforados. 20/10/ Antagonismo 1. Antagonismo Químico Formação de quelatos inativos. Ex.: Metais (Fe +3, Cu +2 e Pb +2 ) > Enzimas. Cisteína 20/10/

16 Cu +2 Penicilamina Fe +2 Deferoxamina As +3 Dimercaprol 20/10/ Antagonismo Funcional Dois agonistas atuam sobre o mesmo sistema enzimático. A Ação Ação B Ex.: Histamina > < Isoprenalina Metantelina > < Isoprenalina 20/10/ Antagonismo Fisiológico Relação Agonista > < Antagonista Competitivo ou Não Competitivo Antagonismo Metabólico Antimetabólito clássico São Estruturalmente semelhante a compostos como AA, Enzimas,... 20/10/

17 20/10/ Antimetabólito não clássico Apresenta remota semelhança com uma substância endógena. Ácido fólico Trimetropina 20/10/ /10/

18 Supressão da função gênica Inibidores da síntese do ácido nucléico Precursores dos nucleotídeos Polimerização dos nucleotídeos Substâncias tóxicas e inespecíficas. 20/10/ Polimerização dos nucleotídeos Metotrexato > ácido fólico Azotomicina > Aminoácidos Fluoruracil > Pirimidinas Tiamiprina ou Mercaptopurina > Purinas 20/10/ Interfere na Polimerização Intercalação Alquilação Inibição da síntese protéica. 20/10/

19 Agente Intercalantes Ex.: cloroquina, dactinomicina, daunorrubicina, mepacrina,.. 20/10/ Agente Alquilante Ex.: Aziridinas, Mitomicinas, outros,.. 20/10/ Inibição da síntese (protéica e do RNA) Ex.: Rifampicina, Canamicina, Clorafenicol, tetraciclina. 20/10/

20 20/10/ Ação sobre Membranas Aumenta a permeabilidade Ex.: Anti-sépticos e Antifúngicos Alteração no transporte de substâncias Ex.: Insulina, Nifedipina, outros 20/10/

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